對(duì)導(dǎo)致接受放療的胸部惡性腫瘤患者發(fā)生放射性肺損傷的相關(guān)因素分析

王阿麗 ，汪步海

（1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225003 ；2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225001）

放射治療（放療）是臨床上治療胸部惡性腫瘤的一種常用方法。放射性肺損傷是接受放療的胸部惡性腫瘤（包括肺、食管、乳腺、胸腺等處的惡性腫瘤）患者較為常見的一種并發(fā)癥。進(jìn)行放療時(shí)，胸部惡性腫瘤患者的肺組織對(duì)放射線的敏感性是決定其接受照射劑量的重要原因。近年來，放療技術(shù)不斷進(jìn)步，臨床上逐漸加強(qiáng)對(duì)放射劑量的控制，使接受放療的胸部惡性腫瘤患者放射性肺損傷的發(fā)生率明顯降低［1-3］。有研究結(jié)果顯示，胸部放射劑量體積參數(shù)及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）等細(xì)胞因子的水平與接受放療的患者放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān)。本文對(duì)導(dǎo)致胸部惡性腫瘤患者在接受放療時(shí)發(fā)生放射性肺損傷的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1 胸部照射劑量體積參數(shù)與放射性肺損傷的關(guān)系

在對(duì)胸部惡性腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)放療期間，若其接受照射劑量為20 Gy 的肺體積占全肺總體積的百分比（V20）＞30%和肺內(nèi)孤立灶大體腫瘤的體積（GTV）＞33%即可預(yù)測(cè)癥狀性肺炎的發(fā)生［1］。Graham 等［4］在一項(xiàng)關(guān)于常規(guī)分割放療的研究中發(fā)現(xiàn)，V20 在預(yù)測(cè)2 級(jí)及2 級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)展方面起到了重要的作用。該研究的結(jié)果顯示，當(dāng)V20 ＜22%時(shí)，在24 個(gè)月內(nèi)胸部惡性腫瘤患者放射性肺炎的發(fā)生率為0%。當(dāng)V20 為22%～31%時(shí)，在24 個(gè)月內(nèi)該病患者放射性肺炎的發(fā)生率為7%；當(dāng)V20 為32%～40%時(shí)，在24 個(gè)月內(nèi)該病患者放射性肺炎的發(fā)生率為13%；當(dāng)V20 ＞40%時(shí)，在24 個(gè)月內(nèi)該病患者放射性肺炎的發(fā)生率為36%。呂斌等［5］和張瑾熔等［6］的研究結(jié)果均顯示，V20 與放射性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)。此外，平均肺劑量（MLD）＞20 Gy 也可以用于預(yù)測(cè)接受常規(guī)放療的胸部惡性腫瘤患者癥狀性肺炎的發(fā)生率［7］。蔣雪超等［8］在研究V20 及MLD 與放射性肺損傷的相關(guān)性中得出結(jié)論，當(dāng)V20 ≤25%時(shí)，胸部惡性腫瘤患者放射性肺損傷的發(fā)生率為14.3%；當(dāng)V20 ＞25%時(shí)，該病患者放射性肺損傷的發(fā)生率為46.2%。當(dāng)MLD ≤15 Gy 時(shí)，該病患者放射性肺損傷的發(fā)生率為14.3%；當(dāng)MLD ＞15 Gy 時(shí)，該病患者放射性肺損傷的發(fā)生率為57.9%。這說明，V20 和MLD 都與放射性肺損傷的發(fā)生存在相關(guān)性。王謹(jǐn)?shù)龋?］建立了非小細(xì)胞肺癌同期放化療后重度急性放射性肺炎的預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，放射劑量越大，非小細(xì)胞肺癌患者接受放療期間發(fā)生急性重度放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越高。在為胸部惡性腫瘤患者制定放療計(jì)劃時(shí)，如果限制了V20、MLD，可相應(yīng)地提高接受照射劑量為5 Gy 的肺體積占全肺總體積的百分比（V5）。V5在放射性肺損傷的發(fā)生中也是較為重要的影響因素。Allen［10］對(duì)13 例進(jìn)行胸膜外肺切除術(shù)后的彌漫性胸膜間皮瘤患者實(shí)施輔助調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）的結(jié)果顯示，在這些患者中，有6 例患者發(fā)生了重癥肺炎。如果將V20 控制在合理的范圍內(nèi)，發(fā)生重癥肺炎的彌漫性胸膜間皮瘤患者其中位V5 為98%，未發(fā)生重癥肺炎的該病患者其中位V5 為90%。Wang 等［11］對(duì)接受同步放化療的非小細(xì)胞肺癌患者相關(guān)性肺炎的發(fā)生率進(jìn)行多因素分析的結(jié)果顯示，V5 是唯一一個(gè)能預(yù)測(cè)該病患者發(fā)生相關(guān)性肺炎的影響因子。當(dāng)V5 ≤42%時(shí)，在1 年內(nèi)非小細(xì)胞肺癌患者3 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為3%；當(dāng)V5 ＞42%時(shí)，在1 年內(nèi)該病患者3 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為38%。Sara Ramella［12］預(yù)測(cè)接受綜合放療的IIIA-B 期非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺炎的發(fā)生率。結(jié)果顯示，在原有的全肺限制條件下，當(dāng)V20、V30、MLD 分別未超過31%、18%、20 Gy時(shí)，限制同側(cè)照射區(qū)域的V20、V30，可降低由進(jìn)行綜合放療引發(fā)的肺損傷。臨床上對(duì)無法接受手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌患者主要是進(jìn)行立體定向放療（SBRT）。在對(duì)該病患者進(jìn)行SBRT 時(shí)，單次照射劑量通常為10 ～18 Gy，需要治療3 ～5次。此類患者雖然接受了高劑量的放療，但其放射性肺炎的發(fā)病率較低，這與其肺部照射區(qū)域肺組織的體積較小有關(guān)［13］。Bryan Barriger 等［14］回顧性地分析了251 例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的I ～I(xiàn)Ib 期非小細(xì)胞肺癌患者接受SBRT 的相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，這些患者2 ～4 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為9.4%。在發(fā)生2 ～4 級(jí)放射性肺炎的患者中，有4.3%患者的MLD ≤4 Gy，有17.6% 患者的MLD ＞4 Gy，有4.3% 患者的V20 ≤4%，有16.4%患者的V20 ＞4%。這說明，放射性肺炎的發(fā)展與MLD 和V20 均有關(guān)。Hideomi Yamashita 等［15］的研究結(jié)果也顯示，當(dāng)V20 ＞10%、MLD ＞6 Gy 時(shí)，接受立體定向放療的胸部惡性腫瘤患者2 ～4 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率較高。

2 血清細(xì)胞因子的水平與放射性肺損傷的關(guān)系

TGF-β1、IL-8、ACE 是導(dǎo)致接受放療的胸部惡性腫瘤患者發(fā)生放射性肺損傷的主要細(xì)胞因子。有研究結(jié)果顯示，胸部惡性腫瘤患者血清TGF-β1的水平與放射性肺炎的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。對(duì)于未發(fā)生放射性肺炎的胸部惡性腫瘤患者，在放療結(jié)束時(shí)，其血清TGF-β1的水平可趨于正常。胸部惡性腫瘤患者接受放療后，血清TGF-β1水平高于正常范圍的患者放射性肺損傷的發(fā)生率可明顯升高［16-18］。Kim Ji-Yoon 等［19］選取34 例接受三維適行放療的肺癌患者作為研究對(duì)象，在進(jìn)行放療前、放療時(shí)、放療的第2 周和第4 周時(shí)，分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定其血清白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、TGF-β1的水平。結(jié)果顯示，有8例患者（占23.5%）發(fā)生2 級(jí)及2 級(jí)以上的放射性肺炎。并且，只有血清TGF-β1的水平與放射性肺炎的發(fā)生具有相關(guān)性，其他細(xì)胞因子與放射性肺炎的發(fā)生均無明顯的相關(guān)性。在進(jìn)行放療前，這些患者血清TGF-β1的水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在進(jìn)行放療時(shí)，這些患者血清TGF-β1的水平有所升高。在進(jìn)行放療的第4 周時(shí)，這些患者血清TGF-β1的水平明顯高于放療前。Jingxia Li［20］選取接受三維適行放療的63 例食管癌患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)照射劑量達(dá)到40 Gy 時(shí)，發(fā)生放射性肺炎的患者和未發(fā)生放射性肺炎的患者血清TGF-β1的水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且，隨著放療時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生放射性肺炎的患者血清TGF-β1的水平可持續(xù)升高。在進(jìn)行放療的3 個(gè)月時(shí)，患者血清TGF-β1的水平可達(dá)到初始水平的7 倍。Dustin L［21］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于血清TGF-β1的水平與放射性肺纖維化關(guān)系的前瞻性研究。在該研究中，將腫瘤分期為0 ～I(xiàn) 期的39 例乳腺癌患者和15 例健康人作為研究對(duì)象，比較兩組受檢者血清TGF-β1的水平。結(jié)果顯示，39 例乳腺癌患者在接受乳房腫瘤切除術(shù)和局部放療后的44 個(gè)月時(shí)，發(fā)生放射性肺纖維化的患者血清TGF-β1的水平明顯升高。IL-8 在放射性肺炎發(fā)生中的作用同樣不可忽視。Shu lian Wang 等［22］選取142 例腫瘤分期為I ～I(xiàn)II 期的非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。在進(jìn)行放療前、放療第2 周及第4 周時(shí)，分別檢測(cè)這些患者血清中30 種炎性因子的水平。結(jié)果顯示，在這些患者中，有29 例患者發(fā)生2 級(jí)以上的放射性肺損傷。在檢測(cè)的30 種炎性因子中，只有IL-8 和TGF-β1與放射性肺炎的發(fā)生存在相關(guān)性。鄭芳芳等［23］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于IL-8 和TGF-β1與放射性肺損傷相關(guān)性的研究。在該研究中，選取了103 例肺癌患者作為研究對(duì)象。在進(jìn)行放療前、照射劑量為20 Gy、照射劑量為40 Gy、放療結(jié)束時(shí)，分別檢測(cè)這些患者血清IL-8、TGF-β1的水平。結(jié)果顯示，在進(jìn)行放療前，血清IL-8 水平較低的患者和照射劑量為20 Gy 時(shí)血清TGF-β1水平升高的患者放射性肺炎的發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lujun Zhao 等［24］研究了血漿ACE 的水平與放射性肺炎的關(guān)系。結(jié)果顯示，在納入該研究的39 例患者中，有33.3%的患者發(fā)生了2 級(jí)或2 級(jí)以上的放射性肺炎。在放療前及放療期間，發(fā)生放射性肺炎的患者血清ACE的水平明顯低于未發(fā)生放射性肺炎的患者。有研究結(jié)果顯示，為胸部惡性腫瘤患者采用ACE 抑制劑進(jìn)行治療，可以降低其血清TGF-β1的水平，減輕其肺纖維化的程度［25］。

相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，用卡托普利對(duì)胸部惡性腫瘤大鼠進(jìn)行治療，可有效地減少由放療引起的胸腔積液、心包積液和心臟纖維化，升高其左室舒張壓［26］。這說明，ACE 抑制劑可以減少由放療引起的心肺并發(fā)癥。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均顯示，ACE 抑制劑在減輕放射性肺炎方面存在一定的應(yīng)用價(jià)值［27-28］。Fengze Sun 等［29］的調(diào)查結(jié)果顯示，與不服用ACE 抑制劑進(jìn)行治療的胸部惡性腫瘤的患者相比，服用該藥的患者發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更低。Jinmei Chen等［30］對(duì)預(yù)防進(jìn)行放療的胸部惡性腫瘤患者發(fā)生放射性肺損傷的藥物進(jìn)行研究的結(jié)果顯示，為此類患者使用甘草次酸（GA）進(jìn)行治療，可有效地降低其放射性肺損傷的發(fā)生率。GA 進(jìn)入胸部惡性腫瘤患者的體內(nèi)后，可抑制TGF-β1/Smads 傳導(dǎo)的信號(hào)通路，減少TGF-β1、Smad2 和Smad3在其肺組織中的表達(dá)，進(jìn)而可保護(hù)其肺功能。

接受放療的胸部惡性腫瘤患者較易發(fā)生放射性肺損傷。通過分析此類患者發(fā)生放射肺損傷的肺部照射劑量體積參數(shù)及血清細(xì)胞因子的水平，有助于為其制定個(gè)體化的治療方案，降低其肺功能受損的程度，改善其預(yù)后。