膽囊癌外科治療現狀和思考

錢亞偉 袁玉峰

膽囊癌指源于膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管上皮細胞高度惡性腫瘤，是最常見的膽道惡性腫瘤，占消化系統(tǒng)惡性腫瘤第6位[1]。膽囊癌的發(fā)生發(fā)展可能與膽囊結石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、先天性胰膽管匯合異常、膽囊腺肌癥、膽道感染及基因突變等因素有關[2]。外科手術是其唯一可能治愈的手段，但多數病人就診時已處于進展期，僅10%～30%病人可獲得根治性切除機會，5年總體生存率僅為5%左右[3]。隨著術前影像學診斷、微創(chuàng)技術和非手術治療的進步以及精準膽道外科理念的應用，膽囊癌外科治療方式較以往有了明顯的變化。我們結合本單位的的實踐體會總結了膽囊癌病人的外科治療現狀，并就其術前評估、切除范圍的選擇及微創(chuàng)技術的應用等方面進行闡述。

術前評估

為選擇合適的膽囊癌治療措施，術前應精準評估膽囊癌病人的具體分期及仔細判斷腫瘤是否可以切除。膽囊癌的分期方法較多，目前臨床上主要采用AJCC/UICC聯合發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)，其中T代表腫瘤侵犯程度，N表示淋巴結陽性與否，M為遠處轉移情況。該分期系統(tǒng)對腫瘤的局部浸潤深度和鄰近臟器侵犯程度，血管受累、淋巴結轉移和遠處轉移等情況進行了綜合評估并提供了統(tǒng)一的病理學診斷標準[4]。

有研究發(fā)現，位于不同部位的進展期膽囊癌，侵犯的器官及組織結構、臨床表現及預后均有明顯差異。Shindoh等[5]實施的一項國際多中心研究通過對437例T2期膽囊癌病人進行分析，結果表明腫瘤位于肝側的病人較腹腔側更容易出現血管浸潤(51% vs 19%)、神經侵犯(33% vs 8%)和淋巴結轉移(40% vs 17%)，5年累積生存率分別為42.6%和64.7%，差異均有統(tǒng)計學意義。2017年發(fā)布的最新版本TNM分期系統(tǒng)也將以往的T2期膽囊癌按腫瘤的位置細分為T2a期(腹腔側腫瘤)和T2b期(肝臟側腫瘤)[4]。Lee等[6]的研究也證實T2a期較T2b期膽囊癌淋巴結轉移和肝轉移率低，預后好。這說明腫瘤的生物學特性在膽囊癌的外科治療中非常重要。

多排螺旋增強CT和MRI等二維影像學檢查可用于術前腫瘤分期及淋巴結和遠處轉移情況的評估，而對于Tis/T1期膽囊癌則主要依靠術中快速冰凍切片檢查及術后病理進行評估。目前，基于CT或MRI的三維成像系統(tǒng)得到了廣泛應用，可立體顯示腫瘤浸潤深度與周圍管道的毗鄰關系等，有助于精確評估腫瘤的可切除性及制定合理的手術方案。我們單位常規(guī)在術前應用三維可視化技術評估進展期膽囊癌病人腫瘤部位及與重要脈管結構的關系，并制定符合精準肝切除理念的手術規(guī)劃，在達到根治的同時盡可能地保留功能肝實質。PET-CT同時也有助于評估進展期膽囊癌病人是否有腹腔種植和遠處轉移，對于治療方案的選擇有重要的參考價值。

外科手術

膽囊癌根治性切除方式的選擇主要依據TNM分期。根治性手術切除主要包括單純膽囊切除術、膽囊癌根治性切除術和膽囊癌擴大根治性切除術，目的是達到切緣陰性，無陽性淋巴結殘留，無肉眼可見癌組織殘余，即R0切除。

一、基于TNM分期的手術方式

1.Tis/T1a期：原位癌或腫瘤侵及膽囊黏膜固有層。此期膽囊癌多為術中或術后病理發(fā)現，較難通過術前影像學檢查確診，有文獻也稱為“意外膽囊癌”或“隱匿性膽囊癌”。充足的數據證實病人行單純膽囊切除術即可達根治目的，無需行聯合肝切除或區(qū)域淋巴結清掃[7]。

2.T1b/T2a期：此期膽囊癌的外科治療方式仍存在爭議，部分學者建議僅行單純膽囊切除術，另一些文獻則指出T1b期膽囊癌行單純膽囊切除術后1年存活率僅為50%，需擴大手術范圍[8]。Isambert 等[9]認為，T1b期膽囊癌細胞可通過位于膽囊床的膽囊靜脈形成肝臟微轉移灶，不超過膽囊床16 mm。因此，盡管T1b/T2a期膽囊癌病人聯合肝臟切除是否獲益目前尚不明確，仍有多數學者建議此期膽囊癌應行聯合肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)。

膽囊癌細胞可經淋巴途徑轉移至其他部位，已有的研究結果顯示，T1b及以上分期膽囊癌病人行淋巴結清掃組較未清掃組可顯著提高病人預后，但清掃范圍尚存在爭議[8，10]。而對于肝外膽管的處理，目前的主流觀點則認為預防性肝外膽管切除并不能延長病人生存期，還可能會增加術后并發(fā)癥的風險。多數學者建議，在術中行膽囊管切緣冰凍切片檢查，切緣陽性或肝外膽道系統(tǒng)受累者需切除肝外膽管同時行高位膽管空腸Roux-en-Y吻合術，陰性者不作預防性切除[11]。

由于膽囊壁僅僅只有固有肌層，且固有肌層與漿膜層之間具有豐富的淋巴管網，膽囊癌細胞易經此途徑出現早期轉移，若僅行單純膽囊切除術可能無法達到R0切除。我們認為此期病人應聯合肝切除及區(qū)域淋巴結廓清，減少術后腫瘤殘留的可能。此外，我們發(fā)現在術前和術中難以鑒別T1b和T2期腫瘤，行肝組織楔形切除可能無法保證足夠的陰性切緣。(1)T2b期：由于膽囊床肝臟側缺乏漿膜層，與肝臟僅有一層菲薄的結締組織相連，此期膽囊癌極易侵犯肝臟，且合并周圍血管侵犯、神經浸潤及區(qū)域淋巴結轉移的比例較高。國際上已基本達成共識，根治性切除可明顯提高T2b期病人5年生存率[6，12]。然而肝切除的范圍目前難以確定，有研究表明T2期膽囊癌細胞經膽囊床微轉移最遠可至5 cm[9，13]，為達根治目的需聯合行肝臟第Ⅳb和Ⅴ段切除。我們認為，膽囊癌易，呈不規(guī)則性浸潤性生長，且膽囊的靜脈回流90%是通過肝臟第Ⅳb、Ⅴ段的門靜脈，如行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除可能達不到根治的要求，需聯合肝第Ⅳb和Ⅴ段切除有可能改善此期膽囊癌的預后。(2)T3期：有研究發(fā)現，T3期中僅28.6%的病人有望達到根治性R0切除[14]。以往認為T3期屬進展期膽囊癌，分期較晚，手術療效不佳。近年來，隨著膽囊癌規(guī)范化診療得到大力提倡，此期膽囊癌病人的外科治療療效較前明顯改善。膽囊的淋巴回流有多條路徑，可經膽囊淋巴結回流至肝十二指腸韌帶。動物實驗表明，當回流障礙時，淋巴液可逆流至肝門周圍肝臟實質[15]。一項多中心研究也顯示，T3期膽囊癌需擴大肝切除范圍，行肝臟第Ⅳb和Ⅴ段切除或右半肝甚至右三葉切除，如若腫瘤侵犯肝外其他器官，則需聯合臟器切除，即擴大根治術[16]。T3期膽囊癌根治性切除范圍廣、創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥發(fā)生率高。(3)T4期：此期膽囊癌治療方式目前存在較大的分歧。對于出現遠處轉移的T4期膽囊癌，已無根治性手術機會，可行包括輔助治療在內的非手術治療。對于無遠處轉移者，既往多主張行姑息性治療。最近有學者認為，此期膽囊癌病人行聯合器官切除和(或)血管重建的擴大根治術有望達到R0切除，提高病人遠期生存。日本學者的一項關于T4期膽囊癌病人的研究結果顯示，擴大根治組與非手術組相比，5年生存率明顯提高(13.7% vs 0)[17]。我們認為，此期膽囊癌病人常合并有黃疸、營養(yǎng)不良、貧血等，聯合臟器切除或血管重建的擴大根治術可能使病人術后出現嚴重并發(fā)癥，術前的評估和病例的選擇應該更加審慎。

二、 淋巴結清掃范圍

淋巴結轉移是影響膽囊癌病人預后的最重要因素。目前認為，T1b及以上分期膽囊癌病人需常規(guī)行區(qū)域淋巴結清掃，可為腫瘤分期提供依據及改善預后[8，10]。目前，國內外學者對于膽囊癌的區(qū)域淋巴結定義有所不同。我國關于膽囊癌區(qū)域淋巴結的劃分基本與日本學者類似，中華醫(yī)學會膽道外科學組制訂的《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》(以下簡稱指南)中將區(qū)域淋巴結細分為第1站(12c組，12b組)和第2站(12p，8，12a，13a，12h)，超出以上位置的淋巴結視為遠處淋巴結[18]。西方學者則將12組劃為膽囊癌區(qū)域淋巴結，同時根據陽性淋巴結數目評估膽囊癌區(qū)域淋巴結的轉移情況[4]。上述區(qū)域淋巴結定義的差異導致淋巴結清掃范圍的不同。

目前不主張對膽囊癌行擴大的淋巴結清掃術。研究證實，對T1b及以上分期膽囊癌病人，術中擴大淋巴結清掃范圍并不能明顯提高遠期生存率及改善預后[4，19]。因此，指南推薦T1b期及以上膽囊癌常規(guī)清掃第1站和第2站淋巴結，術中同時行16組淋巴結活檢，如為陽性，則表明病人出現遠處轉移，失去根治性手術機會[18]。我們認為，該清掃范圍較為合理，既能滿足AJCC的TNM分期系統(tǒng)中的淋巴結清掃目標(≥6枚淋巴結)，又比較符合膽囊癌的淋巴回流特點。

三、膽囊管癌的處理

膽囊管癌是指瘤體中心位于膽囊管的膽囊癌，易與膽管癌混淆，其發(fā)病率相對較低，可分為肝門型和膽囊管匯合部型，該標準由Yokoyama等[20]于2008年提出。已有研究顯示，膽囊管癌較膽囊底部和膽囊體部癌易侵犯周圍組織，且預后更差[21]。這可能與膽囊管部位的特殊解剖有關，膽囊管肌層較菲薄，癌細胞可經疏松的肝十二指腸韌帶組織侵犯Glisson系統(tǒng)、胰頭后上方或主動脈旁淋巴結。T1b期以上膽囊管癌存在侵犯肝十二指腸韌帶的可能，建議行肝外膽管切除。Kurahara等[22]證實近端膽囊癌(膽囊管癌和膽囊頸部癌)較遠端膽囊癌(膽囊底體部癌)表現出較高的淋巴結轉移率和周圍神經侵犯，且聯合肝外膽管切除可改善近端膽囊癌預后。因此，膽囊管癌的手術范圍在較同期其他部位的膽囊癌擴大的基礎上，需常規(guī)切除肝外膽管，以減少局部復發(fā)和延長生存期。

四、 “意外膽囊癌”的治療

“意外膽囊癌”多于膽囊切除手術中或術后確診，以T1或T2期常見，其再次手術方式的選擇應基于術后病理T分期，切除范圍同前文所述。對于術中或術后確診的Tis/T1a期病人，如術中膽囊完整無損地被切除且經標本袋移出腹腔者，無需行再次手術。約10.3%的“意外膽囊癌”病人腹腔鏡膽囊切除術后出現Trocar孔種植轉移，再次手術行預防性切除Trocar孔竇道并未顯著改善其預后[23]。因此，目前不推薦再次手術時常規(guī)切除Trocar孔竇道。此外，膽囊切除術后再次手術的最佳時間間隔仍不明確，一項多中心回顧性研究通過分析207例“意外膽囊癌”病人再次手術時間及預后情況發(fā)現，膽囊切除術后4～8周病人的中位生存期優(yōu)于其他病人，因此認為，再次手術的最佳時間間隔為術后4～8周[24]。其原因可能為間隔時間過早(小于4周)，第一次手術后的急性炎癥反應會增加再次手術時操作的難度，且在4周內有時難以對腫瘤分期進行精確評估及診斷亞臨床疾??；時間過晚(超過8周)則可能會增加腫瘤進展的風險。

微創(chuàng)技術在膽囊癌外科治療中的應用

近年來，腹腔鏡技術在外科領域廣泛應用，而膽囊癌腹腔鏡手術并沒有得到推廣。多數學者并不推薦行腹腔鏡下根治性切除治療膽囊癌。腹腔鏡手術可增加Trocar穿刺孔或腹膜種植轉移的風險，可能與術中膽囊破損、膽汁泄漏及二氧化碳氣腹“煙囪效應”有關[12，25]。目前，對于Tis和T1a期膽囊癌可僅單純行腹腔鏡下膽囊切除術。近年來，雖有一些文獻報道了T1b及T2期膽囊癌行腹腔鏡手術的可行性，但多數為小樣本單中心回顧性研究，證據等級不足。最新的指南則建議此期膽囊癌腹腔鏡手術僅可作為探索性研究，而對于更晚分期的膽囊癌則不推薦行腹腔鏡手術[18]。T1b及T2期膽囊癌行根治性手術常常需要聯合部分肝臟切除、區(qū)域淋巴結清掃及肝十二指腸韌帶骨骼化，而對于腹腔鏡下的肝切除和淋巴結清掃是否能達到與開腹手術相似的質量尚存在爭議[26]。隨著腹腔鏡技術的進步，在大的肝膽外科中心，兩者可獲得相似的手術質量，我們更需要關注二氧化碳氣腹等因素對腫瘤生物學行為的影響。對于進展期膽囊癌，可在審慎選擇病例的基礎上，在部分中心開展探索性的研究。

盡管膽囊癌的治療手段在不斷更新，但膽囊癌病人的總體療效不佳，根治性手術切除仍然是其可能獲得治愈的唯一方式。當前在膽囊癌外科治療中存在著諸多困惑和爭議，亟需開展更多前瞻性高質量臨床研究，從而為臨床決策提供有力的循證醫(yī)學依據，最終改善膽囊癌病人的遠期療效。