肌炎合并血栓栓塞患者的臨床及免疫學(xué)特征

朱馮赟智，邢曉燕，湯曉菲，李依敏，邵 苗，張學(xué)武，李玉慧△，孫曉麟，何 菁

(1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100044； 2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟電生理室，北京 100044； 3.航天中心醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科，北京 100069)

肌炎是一組由免疫介導(dǎo)的肌損傷、皮疹為主要特征的自身免疫性疾病，常出現(xiàn)內(nèi)臟受累。臨床上肌炎主要包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis，PM)、臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic myositis，CADM)等主要亞型[1]。目前已有大量文獻報道其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)合并血栓栓塞事件風(fēng)險增高[2-3]。近年來，有國外研究發(fā)現(xiàn)肌炎患者血栓栓塞事件(包括肺栓塞、下肢靜脈血栓形成等)發(fā)生風(fēng)險增高[4-5]，并嚴重影響預(yù)后，但國內(nèi)相關(guān)研究尚未見報道。因此，本研究對390例肌炎患者的臨床特征及實驗室資料進行分析，探討血栓栓塞在肌炎中的發(fā)生率，以及肌炎合并血栓栓塞患者的臨床和免疫學(xué)特征，以期提高對該類患者的認識，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2003—2019年住院的肌炎患者390例，其中包括DM 179例，PM 43例，CADM 168例，診斷符合1975年的Bohan/Peter標準[6]及Sontheimer標準[7]。其中，CADM包括無肌病性皮肌炎(amyophathic dermatomyositis，ADM)和低肌病性皮肌炎(hypomyopathic DM，HDM)。血栓栓塞的診斷需具備相應(yīng)臨床癥狀以及血管超聲/通氣灌注掃描/CT血管造影檢查發(fā)現(xiàn)血栓形成。排除標準：合并明確診斷的其他結(jié)締組織病，如RA、SLE、硬皮病等。

1.2 臨床及實驗室資料

記錄患者的一般情況，包括性別、起病年齡、病程、血栓栓塞發(fā)生時間、體重指數(shù)(body mass index，BMI)；是否合并與血栓栓塞相關(guān)的疾病，包括高血壓(采用《中國高血壓防治指南2010》中高血壓的診斷標準：收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg或正在服用抗高血壓藥物者)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或<7.0 mmol/L但既往已確診為糖尿病并使用降糖藥物者)、冠心病(美國心臟學(xué)會/美國心臟病協(xié)會制定的冠心病診斷標準[8])、腦梗塞、靜脈曲張、90 d內(nèi)手術(shù)史；臨床表現(xiàn)，如肌痛、肌無力、皮疹(包括向陽疹、Gottron疹/征、技工手、甲周紅斑、皮膚破潰、皮膚鈣化、V領(lǐng)征、披肩征)；患者發(fā)病時的實驗室化驗，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、動態(tài)紅細胞沉降率、血清鐵蛋白、凝血功能(凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體)。

免疫學(xué)指標：(1)肌炎特異性抗體，包括抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗體、抗Mi-2抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子-1γ(transcription intermediary factor-1γ，TIF-1γ)抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗體、抗小泛素樣修飾物活化酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE)抗體、抗合成酶抗體[抗組氨酰基tRNA合成酶(histidyl-tRNA synthetase，Jo-1)抗體、抗蘇氨酰tRNA合成酶(threonyl tRNA synthetase，PL-7)抗體、抗丙氨酰tRNA合成酶(alanyl tRNA synthetase，PL-12)抗體、抗甘氨酰tRNA合成酶(glycyl tRNA synthetase，EJ)抗體、抗異亮氨酰tRNA合成酶(isoleucyl tRNA synthetase，OJ)抗體]；(2)肌炎相關(guān)性抗體，包括抗多肌炎/硬皮病(polymyositis/systemic scleroderma，PM/Scl)75/100抗體、抗Ro-52抗體、抗Ku抗體。肌炎特異性抗體檢測采用免疫印跡法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 血栓栓塞在肌炎中的發(fā)生率及特點

本研究共納入390例肌炎患者，其中男性占23.8%(93/390)，女性占76.2%(297/390)，平均發(fā)病年齡(49.6±13.4)歲，平均病程6(2，20)個月(表1)。肌炎發(fā)生血栓栓塞者有18例，占4.62%(18/390)，其中，發(fā)病最多的是下肢深靜脈血栓形成(55.6%，10/18)， 其次為腦梗塞(22.2%，4/18)、肺栓塞(11.1%，2/18)、腎動脈栓塞(5.6%，1/18)、上肢靜脈栓塞(5.6%，1/18)。在血栓栓塞發(fā)生時間方面，38.9%(7/18)發(fā)生在肌炎診斷的前后6個月內(nèi)，11.1%(2/18)發(fā)生在肌炎診斷的6個月之前，50.0%(9/18)發(fā)生在肌炎診斷的6個月之后(圖1)。根據(jù)有無發(fā)生血栓栓塞將肌炎患者分為兩組，結(jié)果顯示，合并血栓栓塞組患者的平均年齡顯著高于無血栓栓塞組[(58.3±11.7)歲vs. (49.3±13.4)歲，P=0.006]，此外，合并血栓栓塞組患者糖尿病發(fā)生率(44.4%vs. 16.4%，P=0.006)、冠心病發(fā)生率(22.2%vs. 3.0%，P=0.003)、90 d內(nèi)手術(shù)史(16.7%vs. 3.5%，P=0.032)均高于無血栓栓塞組(表2)。

表1 肌炎患者的一般特征Table 1 General characteristics of the patients with myositis

表2 肌炎合并血栓栓塞患者的一般特征Table 2 Comparison of demographics between myositis patients with or without thromboembolism

2.2 肌炎合并血栓栓塞患者的臨床及實驗室特征

合并血栓栓塞的肌炎患者CRP均數(shù)明顯高于無血栓栓塞組[12.2 (7.2, 39.0) mg/Lvs. 4.1 (1.4, 14.3) mg/L,P<0.001]，血清鐵蛋白明顯高于無血栓栓塞組[20 085.5 (1 039.3, 28 069.3) μg/Lvs. 216.6 (83.0, 879.7) μg/L,P<0.001]，D-二聚體水平也較無血栓栓塞組明顯升高[529.0 (258.0, 1 156.5) μg/Lvs. 268.0 (122.0, 492.0) μg/L,P<0.002]，但活化部分凝血酶原時間和血清白蛋白水平顯著低于無血栓栓塞組[26.9 (25.9, 29.0) svs. 28.7 (26.7, 31.3) s,P=0.049; 32.4 (28.5, 35.8) g/Lvs. 36.5 (33.0, 39.0) g/L,P=0.002]。兩組在皮疹、肌痛、間質(zhì)性肺病、肺動脈高壓、自身抗體及用藥治療方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 肌炎合并血栓栓塞患者的臨床和實驗室特征Table 3 Clinical and laboratory features between myositis patients with or without thromboembolism

2.3 肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素分析

進一步分析肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素，表4提示，白蛋白水平降低(OR=0.831，95%CI：0.736～0.939，P=0.003)、合并糖尿病(OR=4.468，95%CI：1.382～14.448，P=0.012)、合并冠心病(OR=22.079，95%CI：3.589～135.837，P=0.001)是肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素。

表4 肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素Table 4 Risk factors of thromboembolism in patients with myositis

3 討論

結(jié)締組織病常常出現(xiàn)多器官受累，其中，心血管系統(tǒng)損傷，如肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成等血栓栓塞事件是其表現(xiàn)之一。目前，有不少研究報道RA、SLE、系統(tǒng)性硬化癥患者中血栓栓塞事件高發(fā)[9-11]。自身免疫病出現(xiàn)血栓栓塞的可能機制包括靜脈淤血、血黏稠度增加以及血管壁的損傷。炎癥反應(yīng)造成患者活動量下降，進一步造成靜脈淤血，增加血液黏稠度[12]。同時，免疫反應(yīng)通過上調(diào)促凝因子(如組織因子)和下調(diào)抗凝因子(如蛋白C、蛋白S及抑制纖維蛋白)造成體內(nèi)高凝狀態(tài)[13]，這在疾病早期尤為顯著[10]。另外，炎癥還可影響血管內(nèi)皮細胞功能，一些致炎因子可能直接導(dǎo)致血管壁損傷[14-16]。

目前，關(guān)于肌炎發(fā)生血栓栓塞事件的報道相對較少，臨床容易被忽視。來自歐洲的一項納入752例肌炎患者的研究表明，肌炎發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險是正常人的6～8倍[4]。Z?ller等[12]報道，PM/DM發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險是正常人的3倍，尤其是在肌炎診斷的1年內(nèi)其風(fēng)險為正常人的16倍。Ramagopalan等[17]報道，英格蘭住院的PM/DM患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險是正常人群的3倍。Antovic等[5]報道，在440例肌炎患者中，28例出現(xiàn)血栓栓塞，發(fā)生率6.36%，男女比3 ∶4。本研究發(fā)現(xiàn)，390例肌炎患者有18例出現(xiàn)血栓栓塞，發(fā)生率4.62%，男女比2 ∶7，與國外報道相比，血栓栓塞發(fā)生率相對較低，女性相對多見，推測可能與樣本量及種族差異有關(guān)。此外，本研究表明，38.9%的血栓栓塞事件發(fā)生在診斷肌炎的前后6個月內(nèi)，50%發(fā)生在肌炎診斷半年后，提示肌炎診斷后應(yīng)警惕血栓栓塞事件的發(fā)生。

本研究顯示，血清白蛋白水平降低、合并糖尿病、冠心病均為肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素。此外，炎性標志物，如CRP、鐵蛋白顯著升高，也與肌炎發(fā)生血栓栓塞相關(guān)，提示血栓栓塞的發(fā)生可能與感染或疾病活動、氧化應(yīng)激相關(guān)。而肌炎的特異性癥狀及抗體并未發(fā)現(xiàn)與血栓栓塞相關(guān)。

本研究得出了肌炎患者血栓栓塞的發(fā)生率及風(fēng)險因素，但也存在如下不足：第一，由于為回顧性研究，并未納入正常對照組，未能得出肌炎與正常人發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險差別；第二，由于本研究為單中心研究，不能反映大部分肌炎患者情況；第三，不是所有的患者均完善了肌炎相關(guān)抗體檢測，相對數(shù)據(jù)不足，在一定程度上影響了統(tǒng)計分析結(jié)果。有待進一步開展多中心大樣本研究以更明確了解合并血栓栓塞的肌炎患者特征。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)臨床上肌炎患者可發(fā)生血栓栓塞事件，合并血栓栓塞的患者往往年齡偏大，有糖尿病、冠心病、3個月內(nèi)手術(shù)史，且CRP、鐵蛋白等炎性標志物升高明顯。合并血清白蛋白降低、糖尿病、冠心病是肌炎患者發(fā)生血栓栓塞的危險因素，此外，本文并未發(fā)現(xiàn)肌炎特異性抗體與血栓栓塞的相關(guān)性。