早期胃癌淋巴結轉移規(guī)律及內鏡黏膜下剝離術治療早期胃癌的療效評價

武穎超，蔡云龍，戎 龍，張繼新，劉 金，汪 欣△

(1.北京大學第一醫(yī)院普通外科，北京 100034； 2.北京大學第一醫(yī)院內鏡中心，北京 100034； 3.北京大學第一醫(yī)院病理科，北京 100034)

我國是胃癌大國，胃癌的發(fā)病率和死亡率均為所有惡性腫瘤的第二位，新發(fā)病例占全球的40%以上[1]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指腫瘤位于黏膜或黏膜下層而無論有無淋巴結轉移的胃癌[2]。近年來，隨著我國胃癌診療水平的提高，早期胃癌檢出率不斷提高，將近占所有胃癌比例的20%。早期胃癌的預后較好，但有淋巴結轉移的早期胃癌患者的5年生存率明顯低于無淋巴結轉移者[3]。淋巴結轉移與否不僅能夠評價患者的預后，而且對于治療模式的選擇也是至關重要的。傳統(tǒng)方法早期胃癌患者均接受手術治療，近年來越來越多的學者將內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)作為淋巴結轉移風險低的早期胃癌的一種治療選擇，但是對于早期胃癌的ESD擴大適應證目前尚存在一些爭議，本研究旨在通過回顧性分析北京大學第一醫(yī)院手術和ESD治療的早期胃癌病例，探討早期胃癌淋巴結轉移的規(guī)律，同時對早期胃癌ESD適應證尤其是擴大適應證的合理性、有效性進行探索性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京大學第一醫(yī)院2010年1月至2017年12月間收治的早期胃癌患者320例，其中外科手術治療198例，ESD治療122例。具備完整的臨床病理資料，其中男229例，女91例，男女比例2.5︰1；平均年齡(63±10.9)歲。所有病例均符合早期胃癌的診斷，其中黏膜內癌199例，黏膜下癌121例。

1.2 研究方法

采用信訪、電話隨訪與門診復查及住院病歷的方式進行隨訪，隨訪時間2010年1月至2019年12月。選擇年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、大體類型、分化程度、浸潤深度、有否神經侵犯、有否脈管浸潤、手術方式及淋巴結清掃范圍等11項可能影響早期胃癌淋巴結轉移的因素作為觀察指標，對符合ESD絕對適應證和擴大適應證的患者進行生存隨訪。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，單因素分析采用χ2檢驗，多因素相關分析采用Logstic回歸檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗進行單因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 早期胃癌淋巴結轉移的單因素分析

行手術治療的198例早期胃癌患者的臨床病理資料見表1，其中22例(11.1%)伴有淋巴結轉移。單因素分析結果顯示，性別、年齡、腫瘤部位、大體類型、手術方式、淋巴結清掃范圍、神經侵犯均不影響早期胃癌淋巴結轉移情況(均P>0.05)；而腫瘤大小、浸潤深度、分化程度、脈管浸潤與早期胃癌的淋巴結轉移均有關(均P<0.05，表1)。

表1 影響早期胃癌患者淋巴結轉移的臨床病理單因素分析Table 1 Univariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.2 早期胃癌淋巴結轉移的多因素分析

將影響早期胃癌淋巴結轉移的單因素分析結果納入Logistic回歸進行多因素分析，結果顯示腫瘤浸潤深度和分化程度是早期胃癌發(fā)生淋巴結轉移的獨立影響因素(表2)。

表2 影響早期胃癌患者淋巴結轉移的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.3 ESD擴大適應證患者的淋巴結轉移情況

分析ESD擴大適應證患者的淋巴結轉移情況：ESD的擴大適應證包括：①無潰瘍、直徑≤2 cm的未分化黏膜內癌；②直徑≤3 cm、分化型癌、黏膜下侵犯深度≤500 μm。本組病例中行手術治療符合①的患者共34例，符合②的患者共24例，并且①②組中病例均無淋巴結轉移，即本組病例中符合ESD擴大適應證患者的淋巴結轉移率為0%。

不同黏膜下侵犯深度的早期胃癌的淋巴結轉移情況：黏膜下侵犯深度≤500 μm(submucosa 1, SM1)共24例，黏膜下侵犯深度>500 μm(submucosa 2, SM2)共30例，SM1和SM2患者的淋巴結轉移率分別為0%和 16.7%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.408，P=0.036)。

2.4 早期胃癌患者ESD與手術治療的遠期療效比較

符合ESD絕對適應證和擴大適應證的患者分別為139例和70例。隨訪時間24～120個月，中位生存時間61個月。

符合ESD絕對適應證的患者中行手術和ESD治療的病例數分別為41例和98例，5年生存率分別為97.6%和97.9%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.014，P=0.907)，見圖1，并且行手術治療的符合ESD絕對適應證的患者術后病理淋巴結轉移率為0%。

符合ESD擴大適應證的患者中行手術和ESD治療的病例數分別為58例和12例(病理均無脈管浸潤)， 5年生存率分別為96.5%和91.7%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.061，P=0.303)，見圖2，并且行手術治療的符合ESD擴大適應證的患者術后病理淋巴結轉移率為0%。

3 討論

與進展期胃癌相比，早期胃癌預后良好，5年生存率在90%以上，其中無淋巴結轉移者5年生存率接近95%[4]。盡管我國早期胃癌檢出率遠低于日本(70%)和韓國(50%)，但是基于我國人口總數和胃癌的高發(fā)病率，我國早期胃癌病例的絕對數值仍很大。早期胃癌的傳統(tǒng)治療方式為D1或D2根治性切除手術，但手術的創(chuàng)傷較大，尤其對于沒有淋巴結轉移的患者，手術增加了創(chuàng)傷卻不能使患者額外獲益。早期胃癌的淋巴結轉移率在10%～42%，平均15%[5-6]，也就是說，大約80%～85%的患者沒有必要進行淋巴結清掃。隨著內鏡微創(chuàng)技術的發(fā)展，ESD已成為治療早期胃癌的新選擇[7]，而無淋巴結轉移是內鏡治療的重要前提，因此，了解影響早期胃癌淋巴結轉移的相關因素至關重要。

本研究中行手術治療的早期胃癌患者共198例，淋巴結轉移率為11.1%，與文獻[5-6]報道相符。多因素分析顯示腫瘤浸潤深度和分化程度是早期胃癌發(fā)生淋巴結轉移的獨立影響因素，并且黏膜下浸潤深度SM2較SM1的淋巴結轉移風險明顯增加。Chen等[8]和Bausys等[9]研究也顯示腫瘤浸潤深度和分化程度與早期胃癌的淋巴結轉移密切相關。H?lscher等[10]發(fā)現淋巴結轉移開始于黏膜深層的浸潤，隨著侵犯深度的增加，淋巴結轉移率不斷增加，這是因為胃壁的黏膜下層包含豐富的淋巴管和毛細血管，使得癌細胞非常容易侵入淋巴管而發(fā)生轉移。ESD適應證選擇所考慮的因素主要就是腫瘤分化程度和浸潤深度，與本研究結果相符，因此在治療前應通過胃鏡、內鏡超聲和活檢病理進行準確評估，篩選合適的病例進行ESD治療。

早期胃癌的ESD適應證選取原則是病灶的淋巴結轉移風險極低，并且長期療效與外科手術相當。理論上要求對于黏膜內癌淋巴結轉移風險≤1%，黏膜下癌淋巴結轉移風險≤3%[11]。最新版的日本《胃癌治療指南》[12]依據日本腫瘤臨床學組 0607[13]研究的長期隨訪結果，將ESD治療早期胃癌的適應證進行了調整。絕對適應證：黏膜內癌(cT1a)，分化型癌，UL0；直徑≤3 cm 的黏膜內癌(cT1a)，分化型癌，UL1。擴大適應證：直徑≤2 cm 的黏膜內癌(cT1a)，未分化型，UL0,滿足此條件的病變，目前缺乏長期預后證據。同時直徑≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)歸為內鏡根治度B[12]，亦可視為擴大適應證[14]。本研究中，符合ESD絕對適應證和擴大適應證的病例淋巴結轉移率均為0%，并且與符合相應適應證并行手術治療的患者的5年生存率差異無統(tǒng)計學意義，說明無論是ESD的絕對適應證還是擴大適應證治療早期胃癌都可以獲得同手術類似的療效。

目前ESD的擴大適應證還在持續(xù)探索中，Hirasawa等[6]的研究顯示310例直徑≤2 cm的黏膜內癌(cT1a)、未分化型、UL0，淋巴結轉移率為0%。Yamamoto等[15]也報道符合擴大適應證的未分化癌的治愈性切除率高達98%。也有文獻報道這部分未分化癌的淋巴結轉移率達到2.6%[16]，超出1.0%的上限，我們期待日本腫瘤臨床學組 1009/1010[11]研究在不久的將來能得知未分化癌的ESD適應證應該如何選擇。Gotoda等[17]報道145例直徑≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)中未發(fā)現淋巴結轉移，Abdelfatah等[16]也報道這部分黏膜下癌的淋巴結轉移率為 2.5%，未超過上限 3.0%，但是也有文獻報道符合擴大適應證的黏膜下癌淋巴結轉移率高達15%[18]。如何定論，仍有待于大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

本研究尚存在一些不足：第一，本研究是回顧性研究，并且數據來自單一中心，存在一定選擇偏倚；第二，行ESD治療且符合擴大適應證的病例數較少。此部分患者樣本量較少，與目前包括我中心在內的國內多數中心ESD適應證把握比較嚴格有關，擴大適應證還在探索階段，所以掌握比較嚴格，致使這部分病例數比較少。但是本研究的結果一方面證實了ESD擴大適應證的可行性，另一方面也可以為將來針對ESD擴大適應證的大樣本量的前瞻性臨床研究提供可行性理論依據，有可能通過前瞻性研究來證明早期胃癌ESD擴大適應證的合理性和有效性。

隨著內鏡技術的發(fā)展以及我們對早期胃癌淋巴結轉移規(guī)律的不斷研究，ESD在早期胃癌治療中的應用越來越普及，適應證也在逐漸擴大，但是對于ESD擴大適應證的選擇仍未達成共識。本研究說明ESD絕對適應證和擴大適應證治療早期胃癌都是可行的，期待進一步的臨床研究來提供理論依據。對于ESD適應證的把控，我們在臨床實踐中要從患者的實際情況出發(fā)，進行個體化選擇。