消除丙型肝炎面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

廖敏君 饒慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝臟疾病的重要病因,丙型肝炎呈現(xiàn)全球性流行并且在人群中普遍易感,據(jù)統(tǒng)計(jì)2021年全球范圍約有5800萬慢性HCV感染患者[1],我國(guó)2022年版的《丙型肝炎防治指南》提到我國(guó)目前約有1000萬丙型肝炎感染者。慢性丙型肝炎(CHC)通常緩慢進(jìn)展,其中以持續(xù)性肝臟炎癥性損害為重要特征,病程演變呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn),肝臟損傷程度可為急慢性肝炎,重則演變?yōu)椴煌潭鹊母卫w維化以及肝硬化,甚至可以發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)。有文獻(xiàn)報(bào)道在CHC患者中,約10%～20%患者可能發(fā)展為肝硬化[2],約有3%～6%的患者可能進(jìn)展為失代償肝硬化,1%～5%可能最終發(fā)展為HCC[3, 4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2016年提出了一項(xiàng)到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的重要戰(zhàn)略,該戰(zhàn)略確定了減少新發(fā)病毒性肝炎感染,增加檢測(cè)、治療和監(jiān)測(cè)機(jī)會(huì)的目標(biāo)[5],其中設(shè)定了CHC新發(fā)病例減少80%,對(duì)80%符合條件的丙型肝炎感染者進(jìn)行抗病毒治療,并且CHC相關(guān)死亡人數(shù)減少65%[6]。近年來隨著對(duì)丙型肝炎治療流程的規(guī)范化以及全口服治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAAs)的進(jìn)展,疾病的治療應(yīng)答率有所提高,絕大多數(shù)患者能夠在8～12周時(shí)間達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答,使得消除丙型肝炎成為可能[7]。感染HCV是丙型肝炎慢性化的重要原因,因此識(shí)別和治療HCV感染者以及治療丙型肝炎相關(guān)的慢性肝病患者對(duì)于實(shí)現(xiàn)消除丙型肝炎的重要戰(zhàn)略具有關(guān)鍵性的作用。

一、抗HCV治療的臨床價(jià)值

抗-HCV抗體可以通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CIA)或者酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(EIA)在血清或血漿中檢測(cè)到,在HCV感染的早期階段以及自身免疫性疾病和免疫功能被嚴(yán)重抑制的丙型肝炎患者可能檢測(cè)不到抗-HCV抗體?？?HCV抗體檢測(cè)費(fèi)用比HCV RNA便宜,但抗-HCV抗體檢測(cè)只是作為丙型肝炎初篩項(xiàng)目,仍然需要對(duì)抗-HCV抗體陽性以及抗-HCV陰性但懷疑有HCV感染者繼續(xù)完善HCV RNA檢測(cè),也更建議采用高靈敏度的定量檢測(cè)方法用于確定現(xiàn)癥感染并進(jìn)行抗病毒治療前的基線評(píng)估。HCV RNA陽性的患者均應(yīng)當(dāng)接受抗病毒治療。

丙型肝炎的顯著特點(diǎn)是持續(xù)性肝損害,但RNA病毒的基因組序列不會(huì)整合到宿主的基因組,因此通過抗病毒治療可有效減少病毒復(fù)制并實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)治愈[3]。CHC感染者的治療已進(jìn)入DAAs泛基因型時(shí)代,抗病毒治療的最終目的是清除體內(nèi)的HCV,實(shí)現(xiàn)CHC治愈,減輕HCV感染導(dǎo)致的肝功能異常和肝細(xì)胞壞死,逆轉(zhuǎn)肝纖維化,延緩其進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化以及肝細(xì)胞癌。90%以上的HCV感染者能夠獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),SVR定義為在治療完成12周或24周后通過高靈敏度方法在患者血液中無法檢測(cè)到HCV RNA,SVR相當(dāng)于HCV感染已經(jīng)治愈[8]。多數(shù)患者SVR后的肝臟炎癥、壞死、纖維化情況有改善[9],相比于未進(jìn)行抗病毒治療和未達(dá)到SVR者,獲得SVR的CHC患者發(fā)生肝硬化、失代償期肝硬化和HCC等肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低[10, 11],但不能完全排除進(jìn)展為HCC的可能性,尤其是合并乙肝病毒(HBV)感染、代謝綜合征以及長(zhǎng)期大量飲酒者。有研究報(bào)道,基于年齡、甲胎蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)和纖維化分期的模型可以用于預(yù)測(cè)CHC患者SVR后發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)[12];此外,研究者分析發(fā)現(xiàn)基線γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平(GGT)也與治療后SVR的非肝硬化CHC患者發(fā)生HCC密切相關(guān)[13]。因此對(duì)于HCV清除后的患者仍需定期(如每6個(gè)月)復(fù)查超聲和甲胎蛋白等項(xiàng)目,臨床中也可以嘗試建立多種模型用以預(yù)測(cè)HCV感染后的患者預(yù)后。

口服DAAs治療能提高患者的長(zhǎng)期生存率、改善生活質(zhì)量,同時(shí)優(yōu)化CHC患者的管理能降低疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn),是減少新發(fā)感染的關(guān)鍵因素[14]。盡管抗HCV治療具有較好的安全性和有效性,治療過程中仍需對(duì)患者治療完成情況、不良反應(yīng)的管理和SVR做出評(píng)估[15]。值得關(guān)注的是,對(duì)于特殊人群的抗病毒治療如失代償期肝硬化、合并慢性腎臟病等患者,應(yīng)綜合評(píng)估抗病毒治療對(duì)患者的受益-風(fēng)險(xiǎn)比,在安全的前提下盡可能給予抗HCV治療。針對(duì)CHC的防治和管理,應(yīng)當(dāng)全社會(huì)、普遍人群共同努力,切實(shí)從管好傳染源、切斷傳播途徑、強(qiáng)化易感人群的公共衛(wèi)生理念著力,推動(dòng)實(shí)現(xiàn)消除丙型肝炎的最終目標(biāo)。

二、加強(qiáng)對(duì)HCV感染者的管理

HCV感染人體后,大多數(shù)感染者無癥狀,部分感染是在偶然檢查中發(fā)現(xiàn),但無癥狀感染者也可能引起肝纖維化和肝硬化。積極篩查無癥狀感染者尤為重要,擴(kuò)大對(duì)傳染源的篩查,并將抗-HCV抗體檢測(cè)納入成人常規(guī)健康檢查項(xiàng)目。

世界衛(wèi)生組織提出了幾種基于不同情況篩查模式的建議,分別為基于HCV感染高危風(fēng)險(xiǎn)的篩查、基于一般人群的篩查和基于感染高風(fēng)險(xiǎn)的新生兒篩查[16, 17]。對(duì)于感染率較高的特定人群,例如靜脈藥癮者、長(zhǎng)期進(jìn)行輸血和血液透析的患者、紋身紋眉以及有耳洞針刺傷史、不潔口腔診所診療史、多個(gè)性伴侶等容易發(fā)生血液-體液暴露的人群,進(jìn)行強(qiáng)化篩查,排除傳染源。對(duì)于失訪的CHC感染者應(yīng)進(jìn)行回顧性隨訪,切實(shí)做到應(yīng)治盡治。值得注意的是,非肝病領(lǐng)域?qū)＜铱赡苋狈χ委烠HC的經(jīng)驗(yàn)。因此將首次診斷的患者轉(zhuǎn)診給經(jīng)驗(yàn)豐富的肝病科專家,并在抗病毒治療前評(píng)估潛在慢性肝病的狀況,從而獲得更好的CHC患者管理。在DAA治療完成時(shí)、結(jié)束12周時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)HCV RNA水平以及肝腎功能,評(píng)估SVR情況和明確藥物有效性和不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)于達(dá)到SVR的CHC患者,應(yīng)考慮患者基線時(shí)的肝纖維及肝硬化程度,安排個(gè)體化隨訪方案[18, 19],對(duì)于重度肝纖維化和肝硬化患者需定期監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌。

近年來,抗HCV治療不斷取得突破性進(jìn)展,不僅降低了藥物不良反應(yīng),更提高了抗病毒治療的有效性;治療成本的降低和簡(jiǎn)化治療途徑使得實(shí)現(xiàn)消除丙型肝炎計(jì)劃成為可能[20]。在后續(xù)CHC的綜合管理中,要做到持續(xù)改善DAAs的可及性,將DAAs藥物納入醫(yī)療保險(xiǎn)范圍,確保藥物平價(jià)化,推動(dòng)實(shí)現(xiàn)消除丙型肝炎的最終目標(biāo)。

三、切斷疾病的傳播途徑

HCV的傳播途徑主要有血液傳播、性傳播和母嬰傳播。HCV的新發(fā)感染率是公共衛(wèi)生的一項(xiàng)重大負(fù)擔(dān),應(yīng)通過減少疾病傳播措施、加強(qiáng)實(shí)施有效的干預(yù)措施預(yù)防丙型肝炎。血站和醫(yī)院應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步提高HCV檢測(cè)率,保證100%血液安全和100%安全注射。使用回收式手術(shù)器械、牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具后應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格消毒;醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液和體液時(shí)應(yīng)佩戴手套并及時(shí)洗手消毒;不與他人共用牙刷、剃須刀等;紋身用具和理發(fā)用具應(yīng)做到一人一消毒。通過安全注射等方式減少HCV在靜脈藥癮人群中的傳播風(fēng)險(xiǎn)[5]。建議HCV感染者使用安全套等措施,對(duì)于青少年要加強(qiáng)正確的性教育。對(duì)HCV RNA陽性的孕婦應(yīng)縮短分娩時(shí)間、保證胎盤完整性,減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì);未懷孕的婦女,應(yīng)指導(dǎo)其正確進(jìn)行抗病毒治療,治療期間做好避孕措施。醫(yī)務(wù)人員發(fā)生職業(yè)暴露時(shí)應(yīng)遵循規(guī)范的抗-HCV抗體和HCV RNA檢測(cè),并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定是否需要開啟抗病毒治療。

四、強(qiáng)化普遍易感人群的教育和防治意識(shí)

目前尚無有效的CHC疫苗, HCV基因序列的多變是丙型肝炎疫苗研發(fā)受阻的重要原因[21],也因此加大了疾病管控的難度。HCV對(duì)于普通人群是普遍易感的,目前由于多種障礙如有限的醫(yī)療保障資源、缺乏對(duì)疾病的認(rèn)知,使得丙型肝炎在治療上仍存在阻礙。因此通過改進(jìn)診斷方法、提高一般人群中診斷的普及性,能夠強(qiáng)化丙型肝炎感染者的篩查和管理;臨床工作者也應(yīng)當(dāng)為丙型肝炎患者提供合適的治療方案選擇,并且實(shí)施有效措施減少再次感染風(fēng)險(xiǎn),對(duì)可能的再次感染進(jìn)行監(jiān)測(cè)和復(fù)查;同時(shí)需要進(jìn)一步推動(dòng)醫(yī)院和基層社區(qū)的宣傳和教育,將病毒性肝炎防治知識(shí)普及和健康教育納入國(guó)家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目,在開展HCV篩查期間,通過發(fā)放宣傳資料、電視媒體以及健康教育課程等方式,宣傳HCV感染的潛在途徑和診斷治療方法,為公眾提供科學(xué)的疾病防治知識(shí),提高人們自我防范、主動(dòng)檢測(cè)和積極規(guī)范化治療的意識(shí)。

五、小結(jié)

消除CHC任務(wù)迫在眉睫,由于目前仍缺乏有效的疫苗對(duì)HCV進(jìn)行免疫預(yù)防,因此公共衛(wèi)生工作的重點(diǎn)仍然在篩查和治療大多數(shù)慢性HCV感染者?？共《局委煂?shí)現(xiàn)根除HCV將減少治療肝硬化、HCC的費(fèi)用和肝移植的需求,對(duì)于降低相關(guān)肝病的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。總體而言,針對(duì)病毒檢測(cè)、患者治療、人群預(yù)防,加強(qiáng)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)監(jiān)督、干預(yù)和基層社區(qū)參與、宣傳的綜合互作模式對(duì)于消除丙型肝炎作為公共衛(wèi)生危害具有重要的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。