煤焦油與銀屑病

張雪麗，韓建文

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科）

1 煤焦油來(lái)源成份

煤焦油主要用于冶金目的。在焦?fàn)t中，煤在沒(méi)有空氣的情況下被加熱。氣體形成后會(huì)變成冷卻過(guò)程中的黑褐色粘稠液體。除去氨后，剩下粗煤焦油。粗煤焦油的組成主要取決于碳化的溫度。一般來(lái)說(shuō)，煤焦油是碳?xì)浠衔锏膹?fù)雜組合；酚類以及雜環(huán)氧、硫和氮化合物。實(shí)際上可能有多達(dá)10000種化合物存在；低溫（400℃～700℃）煤焦油中酚和焦油酸的含量較高，而高溫（100℃～1300℃）煤焦油中多環(huán)芳烴（PAHs）如萘、蒽等的含量較高。與低溫和高溫煤焦油相比，焦油堿（例如喹啉、異喹啉和吡啶）具有幾乎相同的平均重量百分比[2]。

粗煤焦油可以通過(guò)以下三種方式改變性狀：（1）在不同溫度（100℃～450℃）下分餾后，形成焦油；剩余的殘?jiān)凶鰹r青，用于建筑。在荷蘭，醫(yī)用瀝青是通過(guò)將三分之二的高溫瀝青與三分之一通過(guò)220℃～270℃的分餾獲得的焦油混合而生產(chǎn)的；（2）為了改善煤焦油的外觀并通過(guò)在不同溫度下的分餾來(lái)稀釋致癌部分，已經(jīng)嘗試了改變；然而目前技術(shù)手段，不可能從治療組分中分離致癌物質(zhì)。此外，焦油產(chǎn)品質(zhì)量稍好與功效損失有關(guān)。高溫和低溫來(lái)源的煤焦油在治療慢性銀屑病病人中的功效比較表明焦油同等有效；（3）用100mL乙醇提取20g煤焦油，并加入5g吐溫80產(chǎn)生的液體（可溶性）碳化物抑制劑[2]。

煤焦油（1%～10%）或碳溶性洗滌劑（5%～20%）可制成多脂性軟膏，如黃色軟焦油、白凡士林或白凡士林與羊毛脂的混合物。添加非離子表面活性劑（吐溫80或20）可改善焦油在載體中的分散度。治療急性皮疹時(shí)，可以將煤焦油和鋅膏混合。這種賦形劑增加了煤焦油的吸收時(shí)間。制藥和化妝品行業(yè)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出煤焦油溶解的洗液、凝膠和洗發(fā)水[2]。

目前大多數(shù)醫(yī)院都自制煤焦油制劑。為了制備焦油軟膏或溶液乳化劑如聚山梨醇酯（吐溫）80，可以使用含有軟石蠟和羊毛脂的乳化點(diǎn)。酒精碳化洗滌劑通常用于頭皮，含聚山梨酯80的酒精濃度為20%。焦油浴制劑也已用于暴露紫外線之前的全身治療[3]。

1%煤焦油洗劑是治療銀屑病的一種新的局部制劑。據(jù)報(bào)道，1%煤焦油洗劑的新成分是其輔料堿，其中含有維他命F酯。與其他煤焦油制劑相比，這種新產(chǎn)品具有顯著改善的化妝品性能，例如氣味和染色顯著減少，并且易于應(yīng)用。與一般的替代療法一樣，1%煤焦油洗劑被認(rèn)為是一種安全有效的制劑，沒(méi)有常規(guī)藥物的副作用和限制。新的1%煤焦油制劑引起的不良事件通常是輕微的，并且發(fā)現(xiàn)化妝品性質(zhì)與舊的煤焦油制劑相比有很大的改進(jìn)。此外，雖然提供了相似程度的臨床改善和緩解時(shí)間，但新煤焦油產(chǎn)品比鈣泊三醇便宜幾倍[4]。

煤焦油2%泡沫是一種新型的煤焦油配方。這是一種在藥房的“非處方”藥品，病人可以根據(jù)醫(yī)生的推薦獲得，但無(wú)需處方。這種配方的設(shè)計(jì)與以往的煤焦油的賦形劑不同，因?yàn)橄鈩┡菽苋菀讛U(kuò)散，很快就會(huì)干燥到皮膚上，而煤焦油的氣味很小。由于它的迅速滲透和消失到皮膚，效果可能更容易實(shí)現(xiàn)，病人在外觀中更容易接受。但國(guó)內(nèi)市售焦油產(chǎn)品甚少，病人從國(guó)外購(gòu)買自行外用，而非憑醫(yī)生處方購(gòu)買[5]。

2 煤焦油治療銀屑病機(jī)制

由于粗制煤焦油的成分極其復(fù)雜，目前其確切的局部藥理作用及作用機(jī)制尚不十分清楚，可能包括止癢作用，抗細(xì)菌、抗真菌、抗寄生蟲(chóng)作用，角質(zhì)促成作用及角質(zhì)溶解作用，血管收縮作用；抑制表皮細(xì)胞DNA合成，從而延緩表皮細(xì)胞核有絲分裂時(shí)間，發(fā)揮抗增生作用。煤焦油除了具有抗有絲分裂和抗炎作用外，還具有光動(dòng)力作用，使皮膚對(duì)紫外線更敏感[1]，粗煤焦油的應(yīng)用可以提高紫外線輻射的效果[6]。

通過(guò)紅外光譜測(cè)定，5%煤焦油似乎能引起人表皮甘油三酯的水解。此外，煤焦油被證明能減少皮脂腺中的脂質(zhì)合成，并且在人頭皮中也能抑制有絲分裂。轉(zhuǎn)化角質(zhì)細(xì)胞的脫氧核糖核酸合成在體外0.35pg/mL的濃度被抑制。生長(zhǎng)抑制效應(yīng)顯示在有效劑量（ED 50）濃度（1.3pg/mL）下是可逆的[7]。

陳頤磊駐足，脫下帽子，交與副官，先是給孔圣人三鞠躬，又給孔守真鞠了一躬。嘴里喃喃念到：孔圣人，國(guó)難當(dāng)頭，玉石俱焚，借寶地辦幾件大事，失敬失敬。

3 煤焦油治療銀屑病臨床應(yīng)用

煤焦油最常用于治療銀屑病。煤焦油用于銀屑病的局部治療已有一個(gè)多世紀(jì)[10]。事實(shí)上，在1681年，Becher和Serle記錄了用粗煤焦油治療皮膚病，1895年卡波西指出焦油是藥典中的一個(gè)重要部分[1]。曾有研究比較1%煤焦油洗劑與5%煤焦油治療輕、中度斑塊型銀屑病的療效和耐受性，結(jié)論是1%煤焦油洗劑比常規(guī)煤焦油洗劑治療輕、中度銀屑病更有效，可作為一線局部治療的首選[8]。

煤焦油用于治療銀屑病，既可作為單一療法，也可與其他局部藥物、全身藥物和光療結(jié)合使用。焦油單獨(dú)使用可能對(duì)輕度至中度銀屑病病人（大多數(shù)銀屑病病人）有所緩解。煤焦油的有效利用與紫外線B（UVB）光療相結(jié)合，首先作為原戈克曼方案的一部分，后在改良方案中得到推廣[5]。戈克曼方案被認(rèn)為是一種相對(duì)便宜、安全和有效的治療方法，可達(dá)長(zhǎng)期緩解的效果[9]。

戈克曼療法由梅奧診所的一位皮膚病學(xué)專家于1925年首次發(fā)表，它是一種治療尋常型銀屑病和其他炎性皮膚病的有效方法。它通常包括光療法與局部煤焦油、煤焦油衍生物和皮質(zhì)類固醇的結(jié)合。在使用了近100年后，它仍然是銀屑病最安全和最有效的治療方法之一[2]。但也有研究表明皮膚接觸紫外線和煤焦油會(huì)增加氧化應(yīng)激水平和遺傳毒性損傷，從而導(dǎo)致皮膚老化過(guò)程[10]。

對(duì)于許多中度至重度銀屑病病人來(lái)說(shuō)，戈克曼治療是一種相對(duì)成本有效的治療選擇，總治療費(fèi)用要比其它外用藥低很多。有學(xué)者認(rèn)為戈克曼治療是銀屑病的一線治療方法，因?yàn)槠涑杀镜颓议L(zhǎng)期有效[12]。

治療特殊部位的銀屑病可能是一個(gè)挑戰(zhàn)，如頭皮型銀屑病，掌跖型銀屑病，這些部位和其他部位的皮膚不同，治療方案必須針對(duì)這些部位。頭皮銀屑病由于毛發(fā)的存在，并且往往伴有厚層的鱗屑會(huì)影響藥物的吸收。此外，對(duì)頭皮型銀屑病病人來(lái)說(shuō)，局部用藥的美容可接受性往往也是個(gè)問(wèn)題，很多藥物會(huì)影響頭發(fā)的日常梳理。反向或間擦性銀屑病累及身體的皺褶部位，如腋下、乳房和生殖器。這些部位的皮膚薄有利于某些藥物的吸收，但也限制其他藥物的使用，如煤焦油不可在這些部位使用[12]。

頭皮型銀屑病大約影響50%～80%的銀屑病病人。嚴(yán)重程度從輕度紅斑到厚厚的覆蓋整個(gè)頭皮的鱗屑，病人通常自述瘙癢。此外，病變是可見(jiàn)的，皮損經(jīng)常從發(fā)際線延伸到額頭、頸部或耳朵。頭皮型銀屑病對(duì)病人的生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響。外用藥物是治療頭皮型銀屑病最常用的方法，病人對(duì)這些治療方法總體上非常不滿意，因?yàn)檫@些治療方法不便且通常無(wú)效。因此，煤焦油新的賦形劑更適合頭皮型銀屑病，如洗發(fā)水，噴霧器和泡沫。煤焦油已被加入到各種洗發(fā)水和用于頭皮的溶液中，單獨(dú)使用或與局部皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，但缺乏關(guān)于其功效的數(shù)據(jù)證據(jù)[12]。

間擦型銀屑病涉及皮膚皺褶部位，如腋下、乳房下的皮膚。這些部位的銀屑病是很常見(jiàn)的，皮損可能因摩擦和出汗而加劇。治療的主要方法是外用低至中效的皮質(zhì)類固醇治療，使用時(shí)間不超過(guò)2～4周。值得注意的是，皮膚皺褶中的萎縮、條紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張會(huì)使藥物發(fā)揮產(chǎn)生更大的副作用。此外，局部維生素D類似物和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在這些部位是可以長(zhǎng)時(shí)間使用的。同時(shí)焦油制劑也可以作為二線療法，可以單獨(dú)使用，也可以與低效局部類固醇聯(lián)合使用[12]。

掌跖銀屑病是難以治療的銀屑病，掌跖銀屑病可以引起致殘的疾病，雖然皮損局限于手掌和足底，但裂隙和角化過(guò)度對(duì)病人的生活質(zhì)量有很大影響，使病人每天的活動(dòng)可感到難以忍受的疼痛[13]。通常對(duì)大多數(shù)現(xiàn)有的治療方法效果均不理想。人們已經(jīng)使用了各種各樣的治療方法，包括局部和全身外用維A酸及細(xì)胞毒性藥物，但這些藥物的結(jié)果往往令人不滿意。與尋常型銀屑病相比，掌跖銀屑病病人需要38.8天的較長(zhǎng)時(shí)間才能得到良好的改善，這可能是因?yàn)槭终坪妥愕捉琴|(zhì)層較厚。在上述情況下，使用煤焦油2%的泡沫作為單一療法或與局部類固醇聯(lián)合用于這些部位。以前的含焦油產(chǎn)品由于氣味難聞，頭發(fā)、皮膚和衣物的染色，沒(méi)有被廣泛接受。然而，在這些情況下，煤焦油2%的泡沫并沒(méi)有造成任何不良反應(yīng)。大面積使用煤焦油的主要問(wèn)題是它的染色和異味。然而，對(duì)于掌跖銀屑病來(lái)說(shuō)，煤焦油只適用于小面積皮損，而且主要是在睡眠時(shí)間，這使得應(yīng)用更加容易接受和更省時(shí)。因此，有學(xué)者建議將煤焦油作為治療掌跖銀屑病的一線藥物[14]。

Vikas Sharma等人對(duì)煤焦油與鈣泊三醇治療穩(wěn)定斑塊型銀屑病做了一個(gè)隨機(jī)性前瞻性研究，像銀屑病這樣的慢性復(fù)發(fā)性疾病，許多病人幾乎需要連續(xù)的治療.因此，對(duì)有效性、安全性和可負(fù)擔(dān)性變得至關(guān)重要.然而，鈣三醇與煤焦油軟膏在長(zhǎng)期使用中的療效和安全性相當(dāng)，其巨大的價(jià)格差異（25倍）成為一個(gè)重要因素。因此，在發(fā)展中國(guó)家，考慮到像銀屑病這樣的慢性疾病的總體成本/效益比，煤焦油軟膏作為穩(wěn)定斑塊型銀屑病病人的一種有效治療方法仍可使用[15]。

U.Kumar等人比較外用0.1%他扎羅汀凝膠和5%煤焦油軟膏治療穩(wěn)定型斑塊型銀屑病的療效，在30名病人中進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，他扎羅汀0.1%凝膠與煤焦油5%軟膏治療穩(wěn)定型斑塊型銀屑病療效相當(dāng)。他扎羅汀的副作用更常見(jiàn)，雖然是輕微的。由于他扎羅汀具有與煤焦油相當(dāng)?shù)寞熜?，具有較好的美容方面可接受性，在穩(wěn)定斑塊型銀屑病中，它可以替代煤焦油。然而，考慮到總體成本，在銀屑病等慢性病中的效益比，煤焦油軟膏仍然是穩(wěn)定斑塊型銀屑病病人的有效治療方法，尤其是在像我國(guó)一樣需要考慮治療費(fèi)用的發(fā)展中國(guó)家[16]。

4 煤焦油副作用

煤焦油可引起焦油毛囊炎、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、皮膚角化、角化棘皮瘤和焦油疣、變應(yīng)性或刺激性接觸性皮炎、濕疹，誘發(fā)剝脫性皮炎或泛發(fā)性膿皰性銀屑病的發(fā)生[3]。煤焦油的副作用可分為短期副作用和長(zhǎng)期副作用。

短期副作用：煤焦油阻塞毛囊可發(fā)生毛囊炎，特別是當(dāng)使用高濃度（5%以上）時(shí)。煤焦油的另一個(gè)副作用是接觸過(guò)敏，煤焦油是一種公認(rèn)的刺激物。因此，對(duì)煤焦油不耐受的銀屑病病人進(jìn)行斑貼試驗(yàn)很重要，煤焦油可引起不穩(wěn)定型銀屑病、膿皰性銀屑病或紅皮型銀屑病病人的皮膚刺激。煤焦油中的幾種多環(huán)芳烴，包括蒽、芘、苯并芘、吖啶等是光敏劑，它們通過(guò)氧依賴機(jī)制引起光毒性。使用含有這些成分的制劑，在紫外線照射幾分鐘內(nèi)會(huì)引起強(qiáng)烈的灼燒感和刺痛，如果繼續(xù)紫外線照射，觀察到兩個(gè)階段的過(guò)程，首先是立即出現(xiàn)在1h內(nèi)消退的風(fēng)團(tuán)，然后是24～48h內(nèi)達(dá)到峰值的紅斑反應(yīng)。煤焦油會(huì)引起光毒性反應(yīng)，建議在煤焦油處理時(shí)避免陽(yáng)光照射[1]。

長(zhǎng)期副作用：煤焦油中含有多環(huán)芳烴（PAHs），如苯并芘、苯并蒽和二苯蒽。這些多環(huán)芳烴被肝臟、皮膚和血液中的細(xì)胞色素P 450系統(tǒng)代謝成反應(yīng)性代謝物。這些代謝物能夠與大分子（如dna）結(jié)合.因此，PAH-DNA加合物就形成了.這些加合物可能在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起重要作用。多環(huán)芳烴的致癌性已在動(dòng)物研究和長(zhǎng)期接觸多環(huán)芳烴的工人中得到證明[1]。焦油可以作為腫瘤引發(fā)劑和啟動(dòng)子，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到焦油和紫外光都會(huì)增加動(dòng)物患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且伴隨著紫外線輻射的使用，煤焦油的致癌性似乎得到了加強(qiáng)[8]。由于患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用PUVA和煤焦油治療[17]。然而，許多研究，包括對(duì)13200名接受戈克曼銀屑病和濕疹治療的病人的回顧，表明焦油療法與局部皮質(zhì)類固醇相比，沒(méi)有增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

Judith H.J.等人在兩項(xiàng)平行的小型回顧性研究中，收集了1950～1954期間住院并接受煤焦油和UVB（goeckerman方案）治療銀屑病或濕疹的病人的數(shù)據(jù)。25年后，將觀察到的皮膚惡性腫瘤數(shù)目與預(yù)期數(shù)進(jìn)行比較。這兩項(xiàng)研究均未顯示煤焦油治療后患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。此外Judith H.J.等人還研究了銀屑病及濕疹的病人中外用煤焦油后，不會(huì)增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

Jones等人（1985）調(diào)查了719例銀屑病病人（10例）患皮膚癌和內(nèi)源性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，這些病人在10年內(nèi)間歇性接受了煤焦油治療。所有病人均未接受UVB、PUVA或細(xì)胞毒性治療，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。

職業(yè)接觸多環(huán)芳烴的時(shí)間通常很長(zhǎng)，在低濃度水平，而在皮膚科應(yīng)用中，接觸是高濃度和短期的。此外，攝取途徑也不同：在皮膚科使用中，多環(huán)芳烴攝取主要通過(guò)皮膚進(jìn)行，而在職業(yè)環(huán)境中，攝取途徑也可以包括呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致全身吸收。多環(huán)芳烴暴露水平和攝取途徑的這種差異可能解釋了在關(guān)于煤焦油暴露后癌癥風(fēng)險(xiǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果的差異[1]。

近年來(lái)銀屑病治療的研究多數(shù)集中在生物制劑的研制和使用上，例如依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗[20]、司庫(kù)奇尤單抗、烏司奴單抗[21]、阿普斯特、托法替尼等[22]。對(duì)于煤焦油在銀屑病中的應(yīng)用及其副作用沒(méi)有更加深入的研究。但結(jié)合我國(guó)國(guó)情及國(guó)民經(jīng)濟(jì)狀況，多數(shù)病人不能負(fù)擔(dān)起高額的生物制劑費(fèi)用，因此價(jià)格低廉的煤焦油仍有廣闊的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。

5 小結(jié)

一些研究表明煤焦油治療銀屑病的療效。然而，目前尚不清楚煤焦油的療效與其他療法的療效尚無(wú)臨床試驗(yàn)研究，只有少數(shù)研究將煤焦油的療效與鈣泊三醇乳膏、他扎羅汀等進(jìn)行了比較。當(dāng)一線治療無(wú)效時(shí)，煤焦油仍然是治療銀屑病的重要療法[1]。煤焦油如果使用得當(dāng)，是有效和安全的，煤焦油（丙類）可以在懷孕期間使用[23]，它的作用比水楊酸軟膏療效明顯更好。在銀屑病治療中，許多病人幾乎需要連續(xù)的治療，因此安全性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)變得至關(guān)重要[11]。盡管焦油對(duì)長(zhǎng)期接觸的工人具有無(wú)可置疑的致癌性，但長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)表明，治療性焦油產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)很小[14]。對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的病人來(lái)說(shuō)，煤焦油軟膏仍然是一種有效且更經(jīng)濟(jì)的治療方法，但由于其雜亂、難聞的氣味和染色特性及潛在的致癌性等副作用限制了煤焦油的使用[5]。臨床上，皮膚科醫(yī)生需根據(jù)病人具體病情、皮損面積、病期、經(jīng)濟(jì)狀況、美容需求等因素來(lái)決定治療方案。