基于磁共振圖像影像組學(xué)對(duì)直腸癌新輔助放化療療效評(píng)估的研究進(jìn)展

馬穎，趙蓮萍，黃剛*

結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來在全世界的發(fā)病率和死亡率不斷升高，在我國(guó)則以直腸癌多見，在男性和女性中的發(fā)病率分別居于第4位和第3位[1]。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版TNM分期系統(tǒng)，T分期為T3-T4期或N分期為N1-N2期定義為局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)[2]。在我國(guó)，大多數(shù)患者在就診時(shí)即被診斷為局部進(jìn)展期直腸癌[3]。目前中低位局部進(jìn)展期直腸癌的首選治療方式仍然是術(shù)前同步放化療+手術(shù)+輔助化療[4]，但不同的患者個(gè)體對(duì)新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的治療反應(yīng)并不相同，LARC患者經(jīng)nCRT和根治性手術(shù)后經(jīng)病例檢查證實(shí)為病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者，與未達(dá)到pCR的患者相比，具有更高的總生存率和無病生存率，以及更低的局部復(fù)發(fā)率，因此識(shí)別哪些患者對(duì)nCRT具有良好的反應(yīng)具有重要的臨床意義。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)在2019版結(jié)直腸癌診療指南中對(duì)原發(fā)腫瘤的診斷推薦盆腔高分辨率MRI，但常規(guī)MRI檢查對(duì)nCRT療效評(píng)估的研究集中于單一的模式，常通過監(jiān)測(cè)腫瘤的解剖特征來進(jìn)行定性評(píng)估，極大影響了相關(guān)技術(shù)的臨床應(yīng)用[5]，因此對(duì)直腸癌患者的nCRT療效預(yù)測(cè)價(jià)值十分有限。

影像組學(xué)技術(shù)在2012年由Lambin等[6]首次提出，以高通量地從數(shù)字圖像中提取可挖掘的高維數(shù)據(jù)，來揭示與病理生理學(xué)和腫瘤異質(zhì)性密切相關(guān)的非視覺信息[7-8]，建立的腫瘤診斷和預(yù)測(cè)模型為臨床決策提供了強(qiáng)大的支持，前期相關(guān)研究中建立的預(yù)測(cè)模型也表現(xiàn)出極大的潛力。因此，本文對(duì)基于MRI的影像組學(xué)技術(shù)在預(yù)測(cè)LARC患者nCRT療效的研究方法和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 常規(guī)MRI及功能成像技術(shù)在預(yù)測(cè)nCRT療效方面的應(yīng)用

2019版CSCO結(jié)直腸癌指南將盆腔MRI列為所有直腸癌患者的分期檢查手段，同時(shí)推薦盆腔MRI為判斷直腸系膜筋膜的最優(yōu)檢查。MRI因其較高的軟組織分辨率，可以很好地顯示LARC患者原發(fā)病灶和腫瘤周圍浸潤(rùn)，因此已經(jīng)成為直腸癌診治及預(yù)后評(píng)估最為有效的技術(shù)，其對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和環(huán)周切緣的顯示也得到了廣泛認(rèn)可。根據(jù)指南推薦，LARC患者在nCRT治療后仍需要全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)對(duì)病灶進(jìn)行徹底清除及獲取病理學(xué)標(biāo)本[9]，但對(duì)于nCRT治療后獲得pCR的患者，有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行TME手術(shù)的必要性提出了質(zhì)疑[10]。研究認(rèn)為，針對(duì)獲得pCR的患者，Habr-Gama和團(tuán)隊(duì)提出“wait-and-see”策略比TME手術(shù)更能使患者獲益[11]，因此通過無創(chuàng)的影像學(xué)檢查對(duì)患者做出評(píng)估具有十分重大的意義。

常規(guī)MRI及功能成像是目前nCRT療效評(píng)估的主要方法，主要選擇的序列的包括MRI軸位T1加權(quán)像及矢狀位、冠狀位T2加權(quán)像、垂直于腫瘤的軸位T2加權(quán)像、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)，以及擴(kuò)散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)。

1.1 常規(guī)MRI加權(quán)成像

軸位小視野高分辨率T2加權(quán)成像是評(píng)價(jià)腫瘤退縮程度(tumor regression grade，TRG)的主要序列，而依據(jù)病理腫瘤退縮程度(pTRG)與MRI影像學(xué)表現(xiàn)建立的MRI腫瘤退縮分級(jí)系統(tǒng)(mr-TRG)，對(duì)腫瘤治療效果的判斷也有著良好的預(yù)測(cè)性能[12]。MRI影像學(xué)表現(xiàn)通過顯示原發(fā)病灶、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系來預(yù)測(cè)nCRT后患者是否得到緩解，而mr-TRG通過評(píng)價(jià)腫瘤被纖維組織替代的程度來進(jìn)行劃分[13]。Tarallo等[14]的研究表明治療前后腫瘤體積的變化以及治療后的腫瘤體積可以對(duì)患者的pCR進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

1.2 擴(kuò)散加權(quán)成像

DWI技術(shù)的定量指標(biāo)ADC在nCRT治療前后的變化可以應(yīng)用于LARC患者療效的評(píng)估[15-16]。有研究表明，nCRT治療前ADC值較低，則提示患者對(duì)治療的反應(yīng)較好[17-18]，但由于受到研究樣本量大小和擴(kuò)散敏感系數(shù)等因素的影響，ADC數(shù)值大小的變化對(duì)患者療效的預(yù)測(cè)效能并不穩(wěn)定。同時(shí)也有研究提出，ADC值對(duì)患者的nCRT療效并沒有預(yù)測(cè)價(jià)值[19-20]。兩項(xiàng)研究的不同結(jié)果提示在DWI應(yīng)用于nCRT療效預(yù)測(cè)方面仍然需要進(jìn)一步的探索。

1.3 擴(kuò)散峰度成像

DKI是用于量化組織中水分子非高斯運(yùn)動(dòng)的檢查技術(shù)，是DWI和擴(kuò)散張量成像的延伸，其主要參數(shù)包括Dapp和Kapp，分別表示給定方向的表觀擴(kuò)散系數(shù)和擴(kuò)散峰度，主要成像指標(biāo)平均峰度代表水分子擴(kuò)散受限程度。Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，nCRT后腫瘤顯著消退組與療效較差組的Dapp第10百分位數(shù)有明顯不同。Hu等[20]發(fā)現(xiàn)，pCR組較非pCR組nCRT治療前平均峰度值顯著減低。既往發(fā)表的相關(guān)研究表明了DKI技術(shù)在LARC患者nCRT療效預(yù)測(cè)的巨大潛力和可行性[21]。

1.4 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像

DCE-MRI技術(shù)以微血管系統(tǒng)為基礎(chǔ)，無創(chuàng)地對(duì)組織的微循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行定性與定量評(píng)價(jià)。DCE-MRI技術(shù)最常用的參數(shù)容積轉(zhuǎn)移參數(shù)Ktrans可以反映血管通透性，其大小主要受組織內(nèi)毛細(xì)血管的通透性和血流量的影響。Tong等[22]研究提出，治療前較高的Ktrans值可以反映患者對(duì)nCRT較好的敏感性。DCE-MRI通過對(duì)病變的形態(tài)和微循環(huán)變化的分析，大大提升了腫瘤的療效監(jiān)測(cè)和反應(yīng)評(píng)估效率。

2 基于MRI的影像組學(xué)在預(yù)測(cè)nCRT療效方面的應(yīng)用

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化診療原則的提出，利用大數(shù)據(jù)信息挖掘?qū)RI數(shù)字圖像進(jìn)行高通量特征提取，在腫瘤的診治和監(jiān)測(cè)中逐漸發(fā)揮著越來越重要的作用。影像組學(xué)的研究過程主要包括影像學(xué)圖像的獲取、ROI的勾畫、特征提取和選擇、數(shù)據(jù)的處理和模型的建立、模型效能的評(píng)估[23]。近年來有越來越多的研究運(yùn)用影像組學(xué)技術(shù)來預(yù)測(cè)LARC患者nCRT的療效，這些研究通過對(duì)MRI各個(gè)序列圖像的數(shù)據(jù)分析和信息挖掘，運(yùn)用影像組學(xué)技術(shù)建立了一系列療效預(yù)測(cè)模型[24-27]，這些研究獲取的模型經(jīng)過驗(yàn)證，可獲得比常規(guī)MRI更高的曲線下面積，經(jīng)過t檢驗(yàn)驗(yàn)證，兩組間的比較也得到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的結(jié)論，這些結(jié)論表明基于MRI的影像組學(xué)模型在LARC患者的療效預(yù)測(cè)方面具有良好的表現(xiàn)。

2.1 影像圖像的獲取

影像組學(xué)的定義表明該技術(shù)可用于臨床上任何圖像的分析，因此首要的任務(wù)就是在明確需要研究的目標(biāo)后對(duì)無MRI檢查禁忌證的患者進(jìn)行高質(zhì)量圖像的采集，LARC患者的圖像采集需要選擇的序列一般包含T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和DWI。大數(shù)據(jù)背景下的圖像分析需要龐大的影像數(shù)據(jù)庫(kù)的支持，因此全面的影像學(xué)資料采集和圖像數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存十分必要。

2.2 感興趣區(qū)的勾畫

在獲取大量圖像數(shù)據(jù)后，需要對(duì)已采集的原始圖像進(jìn)行ROI的勾畫。由于自動(dòng)分割算法目前并不成熟，因此通常采用影像科醫(yī)生手動(dòng)勾畫的方式在電腦軟件中進(jìn)行，常用的軟件為itk-SNAP (www.itksnap.org)。為了確保手動(dòng)勾畫的穩(wěn)定性，還需要由兩名影像科醫(yī)生分別獨(dú)立勾畫等方法來進(jìn)行可重復(fù)性的評(píng)估，消除分割的不穩(wěn)定性[28]。Yi等[29]的研究對(duì)兩名醫(yī)生的勾畫結(jié)果進(jìn)行了Kappa一致性檢驗(yàn)，Kappa值范圍在0.81～1.00時(shí)具有極好的可重復(fù)性。

2.3 特征提取和選擇

現(xiàn)有研究對(duì)影像組學(xué)特征的提取均以2014年Aerts等[30]提出的提取方法為基礎(chǔ)，主要提取強(qiáng)度特征、形狀特征、紋理特征、小波特征，對(duì)醫(yī)學(xué)圖像的分析以紋理特征最為常見。紋理特征表明了圖像灰度的空間分布模式，常用的數(shù)字紋理特征有圖像局部區(qū)域的自相關(guān)函數(shù)、灰度共生矩陣、灰度游程以及灰度分布的各種統(tǒng)計(jì)量等[31]。紋理特征提取的基本步驟是在合適的MRI圖像上勾畫出ROI之后，利用紋理分析軟件進(jìn)行特征分析。影像組學(xué)提取的高通量包含大量不穩(wěn)定的、與nCRT療效預(yù)測(cè)不相關(guān)的特征，存在過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要通過影像組學(xué)降維方法尋找出最有意義和與目標(biāo)結(jié)果聯(lián)系最為密切的特征、變量、預(yù)測(cè)因子，從而進(jìn)行模型的構(gòu)建。由于大量影像組學(xué)特征之間存在多重共線性關(guān)系，因此可以通過LASSO回歸模型選擇最佳的影像組學(xué)特征，根據(jù)篩選所得到的特征及其回歸系數(shù)的加權(quán)線性組合，構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽并分別計(jì)算每個(gè)患者的影像組學(xué)特征評(píng)分[32]。

2.4 數(shù)據(jù)的處理和模型的建立

基于已提取的影像組學(xué)特征建立nCRT的預(yù)測(cè)模型，可以采用的方法有支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、Logistic回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型則用于建立生存分析模型，Lambin等[23]認(rèn)為一個(gè)好的影像組學(xué)模型需要嘗試多種不同的建模方法，從而規(guī)避不同建模方法各自的局限性。

2.5 模型效能的評(píng)估

已經(jīng)建立的療效預(yù)測(cè)模型必須要經(jīng)過驗(yàn)證評(píng)估，才能最終應(yīng)用于臨床決策。為評(píng)估模型的效能，將納入研究的所有患者分為訓(xùn)練集與驗(yàn)證集兩個(gè)隊(duì)列，在訓(xùn)練集中開發(fā)的模型需要在驗(yàn)證集中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分別得到兩個(gè)隊(duì)列的ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積，分析和評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型對(duì)LARC患者治療后不同反應(yīng)的分類效能。根據(jù)以往的研究[29，33-35]，所建立的預(yù)測(cè)模型均有良好的表現(xiàn)，以及在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中有著較為一致的結(jié)果(P＞0.05)。經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證的模型仍然需要通過多中心研究來進(jìn)行外部驗(yàn)證，從而確保預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)定性和研究的可重復(fù)性[36]。

3 總結(jié)和展望

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人工智能的發(fā)展，影像學(xué)檢查對(duì)疾病的診斷和評(píng)估也逐漸從定性分析向定量分析轉(zhuǎn)變，這其中以影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展最為突出。作為交叉學(xué)科的產(chǎn)物，影像組學(xué)技術(shù)目前在直腸癌的診療中可以應(yīng)用于術(shù)前分期、預(yù)測(cè)nCRT療效、術(shù)后生存分析等各個(gè)方面[7]，對(duì)臨床醫(yī)生做出個(gè)體化的治療決策具有重要的意義和價(jià)值。近幾年的研究表明，針對(duì)LARC患者nCRT療效評(píng)估建立的預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出了良好的預(yù)測(cè)效能，在后續(xù)的臨床應(yīng)用中有可能通過精準(zhǔn)的評(píng)估為不同的LARC患者制定更加個(gè)體化的治療方案。

但作為一種新興的技術(shù)，影像組學(xué)現(xiàn)階段的發(fā)展和臨床應(yīng)用還面臨著很大的挑戰(zhàn)，比如研究選取的樣本容量較小，ROI勾畫和特征提取的可重復(fù)性較差，研究過程中選擇參數(shù)的不統(tǒng)一等問題。因此，未來影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展重點(diǎn)應(yīng)該著力于進(jìn)行大樣本量、多中心的研究，從圖像采集和特征提取等各個(gè)方面實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。除此之外，目前作為研究熱點(diǎn)的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)也已經(jīng)在相關(guān)研究中表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確度[37-38]，未來對(duì)深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的不斷探索和研究也將進(jìn)一步推動(dòng)影像組學(xué)技術(shù)在臨床中的應(yīng)用。

利益沖突：無。