藥物涂層球囊在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

包俊敏

載藥器具的出現(xiàn)和應(yīng)用是下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要里程碑，包括藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)和藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)兩大類(lèi)。其原理是利用載藥器具攜載的抗增生藥物(如紫杉醇、雷帕霉素等)抑制平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生，以減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增生所導(dǎo)致的血管再狹窄。紫杉醇是細(xì)胞毒性藥物，作用于細(xì)胞有絲分裂周期的M期，雷帕霉素是細(xì)胞抑制藥物，可阻斷G1期向S期的轉(zhuǎn)化。強(qiáng)脂溶性的紫杉醇更容易被血管壁吸收，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究中都被證實(shí)有著明確的對(duì)抗平滑肌細(xì)胞增生的作用，所以應(yīng)用于外周動(dòng)脈的DES和DCB大都選擇了紫杉醇[1]。

一、DCB在下肢動(dòng)脈的應(yīng)用現(xiàn)狀

下肢動(dòng)脈，尤其是股腘動(dòng)脈承受著軸向拉伸與壓縮、徑向壓縮、彎曲、旋轉(zhuǎn)等復(fù)雜的力學(xué)作用，再加上股腘動(dòng)脈是平滑肌肌層發(fā)達(dá)的“肌性動(dòng)脈”，較其他動(dòng)脈有更強(qiáng)的平滑肌細(xì)胞增生能力，使得股腘動(dòng)脈腔內(nèi)治療后再狹窄率也相對(duì)較高[2]?，F(xiàn)有的球囊擴(kuò)張加金屬裸支架置入的治療模式隨著治療病變長(zhǎng)度越來(lái)越長(zhǎng)而越發(fā)不能令人滿(mǎn)意。

1.DCB在股腘動(dòng)脈短病變中的應(yīng)用：THUNDER研究是最早將紫杉醇DCB應(yīng)用于股腘動(dòng)脈的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)之一，共入組154例，平均病變長(zhǎng)度(MLL)為(7.4±6.5)cm，DCB組和普通球囊擴(kuò)張(POBA)組的6個(gè)月平均晚期管腔丟失(LLL)分別為(0.4±1.2)mm和(1.7±1.8)mm(P<0.01)，靶病變?cè)俑深A(yù)(TLR)率在6、12和24個(gè)月DCB組均顯著低于POBA組(分別為4%和37%、10%和48%、15%和52%，P<0.001)[3]。術(shù)后5年隨訪顯示，DCB組的臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變?cè)俑深A(yù)(CD-TLR)率仍明顯低于對(duì)照組(分別為21%和56%，P=0.0005)[4]。

IN.PACT系列研究是入組例數(shù)最多的DCB應(yīng)用研究，其中IN.PACT SFA研究為前瞻性、多中心RCT，331例病人按DCB與POBA 2：1入組，兩組MLL分別為(8.94±4.89)cm和(8.81±5.12)cm，慢性完全閉塞性病變(CTO)比例分別為25.8%和19.5%，12個(gè)月一期通暢率(PPR)分別為82.2%和52.4%(P<0.01)，TLR率分別為2.4%和20.6%(P<0.01)，無(wú)器具和手術(shù)相關(guān)的死亡率[5]；24個(gè)月PPR分別為78.9%和50.1%(P<0.01)，TLR率分別為9.1%和28.3%(P<0.01)[6]；36個(gè)月PPR分別為69.5%和45.1%(P<0.01)，TLR率分別為15.2%和31.1%(P<0.01)[7]。IN.PACT Global是最大的真實(shí)世界的前瞻性單臂研究，共納入研究1535例，研究對(duì)象是有間歇性跛行或靜息痛癥狀的股腘動(dòng)脈病變，包括了長(zhǎng)段、鈣化、ISR等復(fù)雜病變。在對(duì)該研究中的1406例進(jìn)行的回顧性析因分析中，按IN.PACT SFA RCT研究標(biāo)準(zhǔn)入組的281例為標(biāo)準(zhǔn)組，另外1125例包括上述復(fù)雜病變者為擴(kuò)大應(yīng)用組，12個(gè)月免于CD-TLR率兩組分別為96.6%和91.6%(P=0.005)，療效明顯[8]。其他一些RCT如PACIFIER、FemPac和LEVANT1也都顯示了DCB與POBA相比，對(duì)于股淺動(dòng)脈和近端腘動(dòng)脈病變，尤其是TASC A/B級(jí)病變有著良好的療效和安全性[1]。

2.DCB在股腘動(dòng)脈長(zhǎng)段病變中的應(yīng)用：病變長(zhǎng)度是影響下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療效果的重要因素之一。IN.PACT Global研究的長(zhǎng)病變組(>15 cm)共157例(164個(gè)病變)，MLL為(26.40±8.61) cm，補(bǔ)救支架置入率為39.4%，12個(gè)月的PPR為91.1%，免于TLR率為94.2%，無(wú)器具和手術(shù)相關(guān)的死亡率[9]。在該研究中，有126例為CTO病變，MLL達(dá)到了(22.83±9.76) cm，12個(gè)月PPR為85.3%，補(bǔ)救支架植入率為46.8%[10]。

AcoArt I是在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的多中心RCT研究，入組200例病人，病變較長(zhǎng)[DCB組(147±110) mm，PTA組(152±109) mm]，術(shù)后6個(gè)月DCB組與標(biāo)準(zhǔn)PTA組平均管腔丟失分別為(0.05±0.73) mm和(1.15±0.89) mm(P<0.001)，再狹窄率分別為22.5%和70.8%(P<0.001)。術(shù)后1年TLR率分別為7.2%和39.6%(P<0.001)，術(shù)后24個(gè)月兩組PPR分別為64.6%和31.4%(P<0.001)，DCB組具有更高的免于TLR率(分別為86.5%和58.9%，P<0.001)[11-12]。

Schmidt等[13]報(bào)告一組280例股腘動(dòng)脈長(zhǎng)病變病例，MLL為(24.0±10.1) cm。DCB治療后14.2%未發(fā)生夾層，65.3%出現(xiàn)A～C級(jí)夾層，20.5%發(fā)生D～F級(jí)夾層[14]。23.3%病例置入了支架(針對(duì)夾層者10.4%，彈性回縮者12.9%)，平均支架段長(zhǎng)度達(dá)到了(15.2±10.2)cm。1年和2年的PPR分別為79.2%和53.7%。

可見(jiàn)DCB在長(zhǎng)段股腘動(dòng)脈病變中也表現(xiàn)出較好的通暢率和較低的TLR率，但隨著病變的延長(zhǎng)，補(bǔ)救支架的置入率也會(huì)相應(yīng)增高。

3.DCB在鈣化病變中的應(yīng)用：斑塊的鈣化程度也是影響下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療效果的重要因素。鈣化越嚴(yán)重，導(dǎo)絲通過(guò)開(kāi)通病變的難度越大，球囊擴(kuò)張與支架置入后的管腔獲得也越差。Fanelli等[14]依據(jù)CT動(dòng)脈橫截面上鈣化累及的范圍及長(zhǎng)度將鈣化程度分為4級(jí)8等，在一組60例使用DCB后的資料分析顯示，3級(jí)以上的鈣化病變療效明顯差于1級(jí)鈣化組，如術(shù)后踝肱指數(shù)(ABI)分別為0.71±0.07和0.92±0.07，LLL分別為(0.75±0.21) mm和(0.45±0.1) mm，PPR分別為50%和100%，TLR率分別為25%和0(P<0.001)。

這是因?yàn)镈CB本質(zhì)上還是一款球囊，與POBA一樣無(wú)法完全避免彈性回縮和限流性?shī)A層等不良擴(kuò)張效果的產(chǎn)生。能否有效地使用DCB取決于病變的長(zhǎng)度、性質(zhì)和血管準(zhǔn)備的質(zhì)量等諸多因素。嚴(yán)重鈣化病變會(huì)影響DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)移，也會(huì)有更多出現(xiàn)彈性回縮和限流性?shī)A層的可能，補(bǔ)救支架的概率也越高[14]。Schmidt等[13]報(bào)告的病例中，無(wú)鈣化者為32.6%，鈣化為輕度者34.3%，中度者為20.5%，重度者為14.2%。支架的使用與病變的鈣化程度密切相關(guān)，中重度鈣化者支架置入率(36.6%)明顯高于無(wú)或輕度鈣化者21.2%(P=0.004)。

因此，對(duì)鈣化較嚴(yán)重的病變使用DCB之前應(yīng)該應(yīng)用斑塊切除、非順應(yīng)性球囊、震波球囊等方法來(lái)移除或碎裂斑塊，改善血管的順應(yīng)性，以利DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高療效。

4.DCB在ISR中的應(yīng)用：ISR是股腘動(dòng)脈腔內(nèi)治療術(shù)后導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)的主要原因，其處理長(zhǎng)期以來(lái)也缺乏有效的方法[15]。DEBATE ISR是最早的針對(duì)糖尿病病人ISR的前瞻性研究，DCB組與對(duì)照組共入組86例病人，兩組再狹窄長(zhǎng)度分別為(132±86) mm和(137±82) mm。術(shù)后1年DCB組與PTA組再狹窄率分別為19.5%和71.8%，TLR率分別為13.6%和31%(P<0.001)[16]。

Cassese等[17]薈萃分析了DCB治療ISR的4項(xiàng)研究(FAIR研究、PACUBA研究、COPACABANA研究和DEBATE ISR研究)，共納入367例病人，DCB組188例，POBA組179例，結(jié)果顯示12個(gè)月的ISR復(fù)發(fā)率和免于TLR率DCB組均顯著低于POBA組，盧瑟福癥狀分級(jí)改善DCB 組同樣優(yōu)于POBA組。

然而，DEBATE ISR研究顯示術(shù)后3年隨訪兩組的TLR率卻無(wú)明顯差異(分別為40%和43%，P=0.8)，而且，Tosaka Ⅲ型ISR的結(jié)果更差[18-19]。這種“晚期追趕”現(xiàn)象可能與血管壁內(nèi)紫杉醇藥物的代謝減少有關(guān)[18]。此外，再狹窄病變與原發(fā)病變的管壁細(xì)胞組成、平滑肌細(xì)胞增殖程度等都有不同，導(dǎo)致DCB治療再狹窄病變的中長(zhǎng)期療效異于原發(fā)病變[20]。

5.DCB在膝下動(dòng)脈病變中的應(yīng)用：膝下動(dòng)脈管徑小、病變廣泛且常伴有鈣化，目前腔內(nèi)治療主要以POBA為主，術(shù)后再狹窄、再閉塞發(fā)生率高。DCB在膝下動(dòng)脈的使用效果也還仍有爭(zhēng)議。Schmidt等[21]首次報(bào)道，在100多例下肢重癥缺血(critical limb ischemia，CLI)病人應(yīng)用IN.PACT Amphrion DCB處理膝下病變，術(shù)后3個(gè)月再狹窄率明顯低于對(duì)照組。DEBATE BTK研究納入132例病人(158處病變)，隨機(jī)分成DCB組和POBA組，術(shù)后1年DCB組再狹窄率為27%，POBA組為74%(P<0.001)，TLR率分別為18%和43%(P=0.002)，DCB表現(xiàn)出相當(dāng)優(yōu)勢(shì)[22]。然而在INPACT DEEP研究中，DCB組較POBA組在12個(gè)月管腔丟失和TLR率未見(jiàn)明顯獲益，DCB組大截肢率甚至要高于POBA組[23]。BIOLUX P-Ⅱ研究應(yīng)用0.018系統(tǒng)的DCB與非載藥球囊作了對(duì)比研究，結(jié)果顯示6個(gè)月通暢性丟失DCB組和POBA組分別為17.1%和26.1%(P=0.298)，12個(gè)月大截肢率兩組分別為3.3%和5.6%，兩者的安全性指標(biāo)和有效性指標(biāo)差異都不顯著[24]。

近年，一些新的DCB在膝下動(dòng)脈的應(yīng)用研究則顯示了較好的安全性和有效性結(jié)果，如Lutonix14研究結(jié)果顯示，6個(gè)月免于TLR 率為87.9%，免于全因死亡率91.2%，免于踝上截肢率97.1%[25]；Luminor14研究結(jié)果為1年P(guān)PR 87.7%，免于TLR率92.1%，免于截肢率84.7%[26]；ELUTAX SV DCB的結(jié)果顯示1年P(guān)PR 68.5%，免于TLR 率90.6%，無(wú)截肢生存率 83.5%[27]；LEGFLOW的研究結(jié)果顯示，36個(gè)月CD-TLR率為28%，CLI病人的保肢率為73.6%，盧瑟福5級(jí)病人的創(chuàng)面完全愈合率為67.8%，1年P(guān)PR為32.5%[28]。

最近發(fā)表的一篇薈萃分析收集了10項(xiàng)研究共1593例，分析顯示12個(gè)月DCB 組與PTA組的保肢率分別為94.0%和95.7%，生存率分別為89.8%和92.9%；有4項(xiàng)研究的12個(gè)月再狹窄率分別為62.0%和32.9%，TLR率分別為27.8%和14.0%；2項(xiàng)研究的12 個(gè)月無(wú)截肢生存率分別為82.5%和88.7%。以上指標(biāo)DCB組和POBA組相比均無(wú)顯著差異[29]。因此，在膝下動(dòng)脈病變中，DCB使用的療效和價(jià)值需要作進(jìn)一步的研究觀察，需要更多的證據(jù)支持。

二、下肢動(dòng)脈DCB應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

盡管已經(jīng)有充分的證據(jù)證明了DCB治療下肢動(dòng)脈，尤其是股腘動(dòng)脈閉塞性疾病的有效性，但DCB本身也面臨著一些挑戰(zhàn)。一為復(fù)雜病變性質(zhì)的挑戰(zhàn)，前述長(zhǎng)段、高鈣化、ISR等復(fù)雜病變DCB的使用都有賴(lài)于減容、特殊球囊、支架等技術(shù)手段的聯(lián)合應(yīng)用；二為血管準(zhǔn)備效果評(píng)估的挑戰(zhàn)，血管準(zhǔn)備，甚或DCB使用后是否需要補(bǔ)救支架取決于有無(wú)限流性?shī)A層和彈性回縮導(dǎo)致的殘余狹窄，而夾層的評(píng)估帶有很大的主觀性和漏診率，彈性回縮評(píng)估的難點(diǎn)在于它的滯后性[14]；三為DCB所載藥物安全性的挑戰(zhàn)。

Katsanos等[30]薈萃分析了28個(gè)關(guān)于紫杉醇載藥器具(包括DCB和DES)在股腘動(dòng)脈應(yīng)用的RCT研究，共納入4663例，提出紫杉醇載藥器具可能會(huì)增加病人2年和5年全因死亡率，且紫杉醇的暴露(劑量-時(shí)間乘積)與絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。由此在國(guó)際學(xué)術(shù)界掀起了關(guān)于紫杉醇安全性的大討論，從Katsanos等使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、所引28個(gè)RCT的基于總結(jié)水平而不是病人水平的資料可靠性等方面都有很多質(zhì)疑的聲音，認(rèn)為其薈萃分析的結(jié)果可能會(huì)受到一定程度的選擇偏倚的影響，對(duì)照組樣本量小，不能確定引起晚期全因死亡的病理生理機(jī)制等[31-32]。

隨后一些大樣本、基于原始數(shù)據(jù)、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究數(shù)據(jù)陸續(xù)發(fā)表。Schneider等[33]分析了IN.PACT系列研究(2個(gè)單臂研究和2個(gè)RCT)的資料，其中包括DCB組1837例和PTA組143例，結(jié)果顯示兩者的5年全因死亡率無(wú)顯著差異，且低、中、高藥物劑量組間也無(wú)顯著差異。Ouriel等[34]總結(jié)了LEVANT系列研究中1093例使用了DCB和250例未使用者的資料，未發(fā)現(xiàn)兩組的5年死亡率有顯著差異，也未發(fā)現(xiàn)藥物劑量和死亡率間存在關(guān)聯(lián)。

Secemsky等[35]回顧性分析了美國(guó)Medicare和Medicaid系統(tǒng)收集的16 560例使用了紫杉醇相關(guān)器械的股腘動(dòng)脈閉塞病人的資料，共有5989例使用了相關(guān)器械，平均隨訪時(shí)間389天(277～508天)，與未使用紫杉醇相關(guān)器械者相比，病人的全因死亡率無(wú)明顯差異。Freisinger等[36]報(bào)告了920萬(wàn)人參保的德國(guó)BARMER健康保險(xiǎn)庫(kù)的數(shù)據(jù)，有64 771例107 112例次手術(shù)，共使用了23137個(gè)載藥器械，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間超過(guò)11年，結(jié)果顯示藥物器械組與非藥物器械組相比，第1年的死亡率更低(P<0.001)，以后各年則均無(wú)顯著差異(P>0.202)。在另一項(xiàng)22個(gè)RCT的薈萃分析中，納入了3 217例病人，平均隨訪時(shí)間(21.6±14.4)個(gè)月，DCB組和POBA組間死亡率同樣未發(fā)現(xiàn)差異[37]。然而這些后續(xù)發(fā)表的文獻(xiàn)與Katsanos的文章一樣也都有著各自的局限性，如對(duì)照組例數(shù)過(guò)少、RCT與注冊(cè)研究資料混合、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一、長(zhǎng)隨訪期資料中病例丟失率過(guò)高等[31-32]。

美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)于2019年曾多次召開(kāi)專(zhuān)題會(huì)議進(jìn)行研討，其中，血管高級(jí)介入醫(yī)師協(xié)會(huì)(VIVA)報(bào)告了1項(xiàng)來(lái)自廠家的基于病人水平資料的薈萃分析結(jié)果，共納入8個(gè)RCT研究，2 185例病人，隨訪時(shí)間均在2年以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用紫杉醇器械者的死亡率相對(duì)增加38%。但5年的隨訪資料缺失率(藥物組22.5%，對(duì)照組24.0%)過(guò)高。FDA收集了其中4項(xiàng)RCT的部分缺失資料重新作了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)藥物組與對(duì)照組相比，1～3年的死亡率沒(méi)有差異，但4年和5年藥物組均高于對(duì)照組，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡率與藥物劑量之間有相關(guān)性。FDA同時(shí)也充分肯定了紫杉醇器械的療效，尤其是2年內(nèi)的療效。強(qiáng)調(diào)有必要作進(jìn)一步的研究分析[32]。

三、下肢動(dòng)脈DCB的發(fā)展趨勢(shì)展望

盡管目前還無(wú)法解釋紫杉醇載藥器械與全因死亡率增高是否確切相關(guān)，對(duì)于紫杉醇安全性的問(wèn)題仍然需要高度重視，持續(xù)改進(jìn)載藥器具工藝質(zhì)量勢(shì)在必行，以盡可能減少DCB在輸送、擴(kuò)張時(shí)的藥物丟失，提高吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)效率，從而能夠減少涂層藥物劑量。早期DCB載藥濃度多為3～3.5 μg/mm2，ILLUMENATE試驗(yàn)采用了Stellarex DCB(2 μg/mm2)，MLL為7.2 cm，鈣化病變占62.1%。術(shù)后12、24個(gè)月PPR分別為89.5%、80.3%[37]。RANGER SFA也是應(yīng)用低劑量(2 μg/mm2)DCB進(jìn)行的多中心RCT研究，12個(gè)月的PPR DCB組為86.4%，對(duì)照組56.5%，免于TLR率兩組分別為91.2%和69.9%，DCB組均顯著優(yōu)于POBA組[38]。Compare研究是一項(xiàng)直接比較高劑量(In.Pact，3.5 μg/mm2)與低劑量DCB(Ranger，2.0 μg/mm2)的前瞻性、隨機(jī)、非劣性研究，共納入414例，高劑量與低劑量以1∶1入組，結(jié)果顯示12個(gè)月的PPR兩組分別為81.5%和83.0%，無(wú)主要不良事件率兩組分別為92.6%和91.0%，均無(wú)顯著差異[39]。以上結(jié)果表明新一代低劑量DCB同樣能夠取得良好的療效。

在所載藥物的選擇上，非紫杉醇化合物如莫司類(lèi)藥物具有更大的治療窗口，安全性方面可能優(yōu)于紫杉醇，但由于莫司類(lèi)藥物吸收率低、在血管壁中存留時(shí)間短，在股腘動(dòng)脈的療效欠佳而未受到廣泛應(yīng)用。隨著生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，莫司類(lèi)藥物的上述缺點(diǎn)正在得到彌補(bǔ)。SELUTION SFA就是首次將西羅莫司(雷帕霉素)涂層球囊應(yīng)用于股腘動(dòng)脈病變的RCT研究[1]，結(jié)果令人期待。

總之，DCB在下肢動(dòng)脈疾病的治療中取得了較好的臨床療效，但也有其局限性。在臨床應(yīng)用中應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，做好風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，提高治療的規(guī)范性。同時(shí)應(yīng)該努力改進(jìn)工藝，提高DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)效率，以減少載藥劑量。在進(jìn)一步深入研究紫杉醇載藥器械安全性的同時(shí)繼續(xù)研發(fā)新的有效藥物，以切實(shí)提高下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療的有效性和安全性。