COVID-19抗病毒治療藥物的研究進(jìn)展

楊超君 楊 俊 胡 軍 張 靜 蔡婉垠 張吉英 王 偉 涂曉坤 劉 麗

(1.三峽大學(xué) 心血管病研究所，湖北 宜昌 443003；2.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 中心實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443003)

2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情迅速蔓延，其病原體為SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織已將該疾病正式命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease，COVID-19)[1]。COVID-19現(xiàn)已在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了大規(guī)模流行，被列為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。隨著疫情進(jìn)展，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)從2020年1月15日首次發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行版)以來(lái)，到2020年3月4日發(fā)布第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，其中涉及的抗病毒藥物治療相關(guān)內(nèi)容也在不斷更新[2]。但截止目前，尚無(wú)針對(duì)COVID-19的特異性治療藥物。本文綜合COVID-19患者抗病毒治療藥物的研究進(jìn)展做一綜述，以期為COVID-19患者的臨床治療提供參考。

1 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/ritonavir，LPV/r)是HIV蛋白酶抑制劑，與SARS-CoV有結(jié)合位點(diǎn)，主蛋白酶(Mpro)是冠狀病毒中病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，而SARS-CoV Mpro 和SARS-CoV-2 Mpro的蛋白序列相似度超過(guò)90%，因此LPV/r可作為潛在的抗病毒治療藥物[3]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]推薦試用抗病毒治療藥物L(fēng)PV/r，成人400 mg/100 mg，2次/d，口服，療程不超過(guò)10 d。

Kim等[4]報(bào)告了一名54歲男性COVID-19患者的治療情況，該患者于住院d 8(發(fā)病d 10)開(kāi)始服用LPV/r(400 mg/100 mg，2次/d)，結(jié)果顯示，從給藥d 2起，β-冠狀病毒載量開(kāi)始下降，此后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)或很少觀察到冠狀病毒滴度。Han等[5]同樣發(fā)現(xiàn)，一名男性COVID-19患者在初始治療方案(α干擾素+甲基強(qiáng)的松龍)上加用LPV/r(800 mg/200 mg)及其他對(duì)癥治療藥物后，患者體溫降低，脈壓和呼吸頻率等癥狀緩解。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查也驗(yàn)證了該藥物對(duì)COVID-19的改善作用，尤其是淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)[5]。然而，最近一項(xiàng)LPV/r治療重癥COVID-19患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)[6]表明，與常規(guī)治療組相比，LPV/r組(400 mg/100 mg，2次/d)患者臨床狀態(tài)改善時(shí)間無(wú)差異(臨床改善的風(fēng)險(xiǎn)比：1.31；95%CI：0.95～1.85；P>0.05)；在臨床狀況惡化方面，兩組在時(shí)間亦無(wú)差異(臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)比：1.01；95% CI：0.76～1.34；P>0.05)；但LPV/r組患者惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)顯著增加。同樣，另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[7]表明，患者在接受重組人干擾素α-2b噴霧治療及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，口服LPV/r并不具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用。因此，盡管?chē)?guó)家診療方案對(duì)LPV/r的使用進(jìn)行了推薦，但截止目前尚未有LPV/r治療COVID-19有效的有力證據(jù)，還有待多中心大樣本的臨床研究予以驗(yàn)證。

2 阿比多爾

阿比多爾(Abidol)是一種高選擇性血凝素抑制劑，為非核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥，可作用于多種 DNA和RNA病毒，最早于1993年在俄羅斯首次上市，主要通過(guò)抑制流感病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞的接觸、黏附及融合，來(lái)阻斷病毒復(fù)制[8]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Abidol還對(duì)SARS-CoV、出血熱病毒等表現(xiàn)出一定的抑制作用[9]。另外，兼具干擾素誘導(dǎo)作用，可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)炎癥因子水平，從而降低宿主炎癥反應(yīng)[10]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》[2]推薦Abidol，成人200 mg，3次/d，療程不超過(guò)10 d。

李蘭娟等[11]回顧性分析浙江和深圳有關(guān)Abidol治療COVID-19患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管部分服用Abidol患者出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)，但Abidol可能加速和增強(qiáng)病毒清除的過(guò)程，影像學(xué)上改善肺部局灶吸收，并減少住院患者對(duì)高流量鼻導(dǎo)管氧療的需求。然而，廣州市開(kāi)展了一項(xiàng)有關(guān)Abidol單藥治療輕度/中度COVID-19成年住院患者的療效和安全性的RCT研究[12]，研究中16例COVID-19患者接受Abidol治療，7例不接受抗病毒藥物治療。該研究結(jié)果顯示，在SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間方面，Abidol組是7(3～10.5)d，而對(duì)照組是4(3～10.5)d，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；在退熱率、咳嗽緩解率、胸部CT改善率或臨床狀況惡化率方面，兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)[12]。同樣，另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，患者在接受重組人干擾素α-2b噴霧治療及對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，口服Abidol亦不具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[7]?？傊?，COVID-19患者抗病毒治療中，尚無(wú)強(qiáng)有力 RCT的證據(jù)支持Abidol作用，對(duì)于Abidol的用藥時(shí)機(jī)、療程仍需進(jìn)一步研究。

3 瑞德西韋

瑞德西韋(Remdesivir)是一種廣譜抗病毒核苷酸類(lèi)似物，有研究證實(shí)其在冠狀病毒感染廣譜治療中的潛在作用，對(duì)于MERS-CoV及SARS-CoV感染均有較好的控制作用[13]。Michelle等[14]報(bào)道了美國(guó)的第1例COVID-19患者，住院d 7開(kāi)始基于“同情用藥”原則予以Remdesivir，次日退燒，癥狀減輕，且沒(méi)有觀察到與Remdesivir相關(guān)的不良事件。一項(xiàng)體外研究[15]顯示，在Vero E6細(xì)胞上，Remdesivir對(duì)SARS-CoV-2的半數(shù)有效濃度(50% effective concentration，EC50)=0.77 μM，選擇指數(shù)(selection index，SI)>129(EC50=0.77 μM；CC50>100 μM；SI>129.87)，說(shuō)明Remdesivir在細(xì)胞水平上能夠有效抑制SARS-CoV-2感染。近期，有關(guān)Remdesivir治療COVID-19的多個(gè)臨床研究結(jié)果揭曉。一項(xiàng)納入53名來(lái)自全球各地重型和危重型COVID-19患者的臨床試驗(yàn)表明，Remdesivir可以緩解68%患者的癥狀，尤其是在需要接受機(jī)械通氣的危重患者中，Remdesivir可將死亡率控制在18%以內(nèi)[16]。美國(guó)過(guò)敏和傳染病研究所開(kāi)展的ACTT試驗(yàn)公布的數(shù)據(jù)提示，Remdesivir可加速進(jìn)展期患者恢復(fù)，明顯縮短患者恢復(fù)時(shí)間[17]。然而，3期臨床試驗(yàn)SIMPLE研究數(shù)據(jù)顯示，Remdesivir治療COVID-19的5 d和10 d療程比較，兩者臨床結(jié)局沒(méi)有顯著差異[18]。同樣，中日友好醫(yī)院曹斌教授開(kāi)展的Remdesivir治療重癥COVID-19的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Remdesivir雖可減少患者使用呼吸機(jī)時(shí)間，但并不能降低COVID-19患者28 d病死率[19]?？傊?，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)說(shuō)明Remdesivir治療COVID-19有一定的臨床效果，可縮短患者病程，但不能降低病死率，后續(xù)仍需要開(kāi)展更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)其有效性及安全性。

4 干擾素

干擾素可增強(qiáng)宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型都可抑制SARS-CoV 和MERS-CoV的復(fù)制[20]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，I型干擾素可減少SARS-CoV-2病毒的復(fù)制[21]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》[2]推薦成人可試用α-干擾素(500萬(wàn)U/或相當(dāng)劑量)，加入滅菌注射用水2 mL，2次/d，霧化吸入。干擾素可作為廣譜抗病毒藥物，不僅對(duì)SARS-CoV-2有效，還對(duì)很多其他病毒也有效，且其預(yù)防效果主要針對(duì)未感染人群或輕癥患者[21]。研究顯示，預(yù)防性使用干擾素及早期暴露后即刻使用干擾素，可以發(fā)揮最大作用[22]。對(duì)于已被病毒感染且病毒已在體內(nèi)大量復(fù)制的危重癥患者，干擾素理論上不具有治療價(jià)值，這是僅推薦其霧化吸入給藥的重要原因?？傊?，干擾素作為廣譜抗病毒藥，可在一定程度上控制COVID-19患者病情，但由于其特異性低，且臨床上尚無(wú)研究證據(jù)顯示抗冠狀病毒的療效。另外，不恰當(dāng)?shù)母蓴_素霧化治療也可能加重呼吸道疾病，造成缺氧，甚至肺水腫，其需進(jìn)一步進(jìn)行療效與安全性的觀察。

5 法匹拉韋

法匹拉韋(Favipiravir)是一種新型RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，屬于廣譜抗流感病毒藥物[23]。體外研究顯示，在Vero E6細(xì)胞上，法匹拉韋的EC50=61.88 μM，CC50>400 μM，SI>6.46，說(shuō)明在細(xì)胞水平上其可抑制SARS-CoV-2[15]。一項(xiàng)關(guān)于法匹拉韋治療COVID-19的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性平行對(duì)照臨床研究顯示[24]，在臨床恢復(fù)率方面，普通型COVID-19患者Favipiravir顯著優(yōu)于Abidol組，分別為71.43%和55.86%(P=0.02)，而在危重型及合并高血壓和或糖尿病的COVID-19患者中，未發(fā)現(xiàn)差異；在退熱時(shí)間和咳嗽緩解時(shí)間方面，對(duì)于普通型COVID-19和合并高血壓和或糖尿病的COVID-19患者，F(xiàn)avipiravir組時(shí)間明顯短于Abidol組(P<0.000 1)；在治療期間的輔助氧療或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣率方面，F(xiàn)avipiravir組與Abidol組未發(fā)現(xiàn)差異(P>0.05)。另一項(xiàng)有關(guān)Favipiravir聯(lián)合干擾素治療COVID-19有效性和安全性的非隨機(jī)對(duì)照研究顯示[25]，F(xiàn)avipiravir組發(fā)生不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于對(duì)照組，同時(shí)與對(duì)照組相比，F(xiàn)avipiravir治療組患者病毒清除中位時(shí)間明顯縮短，胸部影像學(xué)明顯改善(P<0.001)。總之，目前研究均表明，在臨床恢復(fù)率、病毒清除率及胸部影像改善方面，F(xiàn)avipiravir治療普通型COVID-19患者有療效。但在臨床應(yīng)用時(shí)，仍要注意其不良反應(yīng)。

6 利巴韋林

利巴韋林(Ribavirin)是一種具有廣譜抗病毒作用的嘌呤核苷類(lèi)似物，主要用于治療呼吸道合胞病(respiratory syncytial disease，RSV)感染以及與干擾素聯(lián)合使用治療丙型肝炎[26]。2003年SARS流行期間，RSV用于治療SARS-CoV感染，可明顯降低死亡率和氣管插管比例[27]。相關(guān)研究表明，Ribavirin對(duì)MERS-CoV感染有一定治療效果，可顯著提高患者14 d的生存率[28]。COVID-19流行后，研究者發(fā)現(xiàn)在病毒進(jìn)入細(xì)胞后Ribavirin可發(fā)揮抗病毒作用，初步體外試驗(yàn)證明Ribavirin可抑制人體細(xì)胞株感染的SARS-CoV-2[15]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》[2]已建議COVID-19患者使用Ribavirin抗病毒治療。

7 氯喹

氯喹(Chloroquine)廣泛應(yīng)用于治療瘧疾和自身免疫性疾病，最近研究顯示可作為一種潛在的廣譜抗病毒藥物[29]。Chloroquine主要通過(guò)提高病毒和細(xì)胞融合所必需的pH值從而防止病毒感染，且下調(diào)SARS-CoV細(xì)胞受體糖基化來(lái)抑制病毒與受體的結(jié)合[30]。Yan等[30]研究表明Chloroquine可明顯阻止肺炎惡化，改善肺部影像學(xué)表現(xiàn)，促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰以及縮短病程。Chloroquine還具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)體內(nèi)抗病毒效應(yīng)可起到協(xié)同和加強(qiáng)的作用，藥物吸收后可遍布于全身各處，包括肺部[31]。另外，氯喹價(jià)廉、安全，具有適用于SARS-CoV-2感染的治療價(jià)值，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]中已將氯喹加入抗病毒治療方案。但現(xiàn)有研究表明Chloroquine在治療COVID-19患者中易出現(xiàn)心臟、視力等多器官損害的副作用[32]。Chloroquine對(duì)COVID-19的療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。

8 小結(jié)

綜上所述，由于目前尚無(wú)針對(duì)COVID-19的特異星抗病毒治療藥物，臨床使用的治療藥物主要是根據(jù)既往MERS和SARS或其他新型流感病毒治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，關(guān)于抗病毒治療藥物推薦級(jí)別均為試用。國(guó)家衛(wèi)健委基于突發(fā)公共衛(wèi)生事件所制訂的各版本COVID-19診療方案，僅是階段性的臨時(shí)方案，特別是抗病毒藥物治療的臨床有效性和安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。除此之外，許多具有廣譜抗病毒作用的中成藥亦在研究之中，期待能有好的臨床效果?？傊?，希望通過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不懈努力，盡早研發(fā)出特異的抗病毒藥物，提高COVID-19的臨床治療效果。