兒童非酒精性脂肪性肝病的危險(xiǎn)因素及預(yù)防管理

姚誠(chéng)子，劉自珍，馮 鞏，賀 娜，彌 曼

1 西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021；2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安 710021

兒童NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的肝臟慢性脂肪性變的代謝應(yīng)激性肝損傷，通常發(fā)生于18周歲以下的兒童及青少年。NAFLD在全世界兒童中發(fā)病率為5.5%～10.3%，其中肥胖兒童在兒童中的NAFLD發(fā)病率高達(dá)34%[1]。如果兒童NAFLD持續(xù)進(jìn)展，可發(fā)展至肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌，甚至肝衰竭。NAFLD相關(guān)性肝硬化是年輕人肝移植的主要指征[2]。目前，兒童NAFLD發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。與成人NAFLD相比，兒童NAFLD具有更嚴(yán)重的病態(tài)細(xì)胞表型[3]。基于此，更應(yīng)該了解兒童NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盡早識(shí)別并控制其危險(xiǎn)因素，對(duì)高危兒童進(jìn)行篩查，在疾病發(fā)生或進(jìn)展前做好有效預(yù)防，降低兒童NAFLD的患病率，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

1 兒童NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

1.1 遺傳基因多態(tài)性

在兒童NAFLD患病率方面存在種族和族裔差異。相關(guān)數(shù)據(jù)[4]顯示,有11.8%的拉美裔兒童、10.2%的亞洲兒童、8.6%的白人兒童和1.5%的黑人兒童存在NAFLD。兒童NAFLD也存在一定的家族聚集現(xiàn)象[4]。

1.1.1 含patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3(patatin-link phospholipase domain-containing 3, PNPLA3) PNPLA3是目前兒童NAFLD研究最多的變異基因之一[4]。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究[5](GWAS)發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因中具有與NAFLD易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)，導(dǎo)致異亮氨酸錯(cuò)義突變?yōu)榈鞍彼?I148M)。該基因突變?cè)谖靼嘌酪崛巳褐谐霈F(xiàn)的頻率最高，其次是歐洲裔美國(guó)人和非裔美國(guó)人[6]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，攜帶該等位基因患者的肝脂肪含量較不攜帶者增加了2倍，且該基因突變與肥胖有協(xié)同作用，增加了易感患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulator protein, GCKR) GCKR是葡萄糖激酶(glucokinase, GCK)的抑制劑。GCK調(diào)節(jié)葡萄糖在肝臟中的儲(chǔ)存和消耗，其活性由GCKR調(diào)節(jié)。GCKR基因型已被證實(shí)對(duì)NAFLD的脂肪生成和纖維化進(jìn)展有調(diào)節(jié)作用，GCKR rs780094 SNP與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，亞洲人群中該等位基因發(fā)生頻率較高[7]。相關(guān)數(shù)據(jù)[8]顯示,PNPLA3 rs738409和GCKR rs1260326多態(tài)性的聯(lián)合作用占肥胖兒童肝臟脂肪含量變異的三分之一。

1.1.3 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)和載脂蛋白C-Ⅲ(apolipoprotein C-Ⅲ，ApoC 3) MTP參與脂質(zhì)傳遞功能，對(duì)極低密度脂蛋白的組裝和分泌起著重要作用。MTP基因通過破壞脂蛋白的組裝和分泌影響脂質(zhì)的代謝[9]。MTP基因存在多種遺傳多態(tài)性，與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，也與年齡、胰島素抵抗、BMI等因素相互作用，增加NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。ApoC3可抑制脂蛋白脂肪酶。在NAFLD患者中，ApoC 3變異可導(dǎo)致血漿載脂蛋白C3濃度升高，甘油三酯清除率降低，脂代謝紊亂[9]。然而，最近對(duì)ApoC 3轉(zhuǎn)基因小鼠的一項(xiàng)研究[11]表明，ApoC 3失調(diào)并不是導(dǎo)致NAFLD的易感因素。目前對(duì)ApoC 3的說法不一，有待進(jìn)一步的研究。

1.1.4 過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活物1-α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PPARGC1A) PPARGC1A基因編碼一種調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、脂肪生成和糖異生的蛋白質(zhì)[12]。該基因多態(tài)性與NAFLD的發(fā)生有關(guān)[4]。一項(xiàng)對(duì)781例臺(tái)灣肥胖兒童進(jìn)行該基因多態(tài)性的評(píng)估[13]發(fā)現(xiàn)，該基因攜帶率為68%。59%的兒童為危險(xiǎn)等位基因攜帶者。此外，PPARGC1A在肝臟糖異生過程中也有重要的調(diào)控基因[4]如過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)α，也是調(diào)節(jié)機(jī)體肝內(nèi)脂肪酸氧化的主要物質(zhì)。饑餓狀態(tài)下PPARα上調(diào)，高脂飲食、高胰島素血癥時(shí)PPARα顯著下調(diào)。

1.1.5 其他基因 在日本人群中[14]，SAMM 50基因(rs 738491、rs 3761472和rs 2143571)、PARVB基因(rs 6006473、rs 5764455和rs 6006611)和GATAD2A基因(rs 4808199)與NAFLD發(fā)生顯著相關(guān)。MBOAT7、TM6SF2SNP與NAFLD的發(fā)生相關(guān)[15]。遺傳性血色素沉著病、自身免疫性肝炎和1-抗胰蛋白酶缺乏也與NAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[4]。

1.2 肥胖 肥胖是兒童NAFLD最常見的危險(xiǎn)因素，兒童NAFLD的發(fā)病率隨著肥胖發(fā)生率的升高而逐年升高[16]。肥胖導(dǎo)致體內(nèi)脂肪酸增加，肝臟脂肪氧化磷酸化導(dǎo)致脂肪分解能力下降，甘油三酯合成增加 NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)。肥胖兒童與非肥胖兒童相比，更容易出現(xiàn)脂肪肝。研究[17]顯示，非肥胖兒童每年脂肪肝的發(fā)病率約為0.1%，而肥胖兒童中脂肪肝每年發(fā)病率達(dá)到了1.8%。在超重或肥胖的兒童和青少年中，NAFLD的患病率高達(dá)50%以上[18]。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是兒童NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制[18]。在肝臟中，胰島素通過抑制糖原分解和糖異生來抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，并刺激糖原合成和脂肪生成。胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致游離脂肪酸和其他活性氧的釋放，增加氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

1.4 高糖飲食 小兒飲食特點(diǎn)及偏嗜導(dǎo)致多數(shù)兒童攝入糖分較成人明顯增高。而高糖飲食不僅與NAFLD的發(fā)生相關(guān)，而且增加了非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。果糖是水果和蜂蜜中的單糖，也是常用兒童食品中甜味劑的主要成分，過量攝入可促進(jìn)新生脂肪的生成，內(nèi)臟脂肪增多，胰島素敏感性降低，從而導(dǎo)致兒童NAFLD的發(fā)生[20]。在一項(xiàng)流行病學(xué)研究[21]中，果糖攝入量高的兒童患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

1.5 腸道微生態(tài) 腸道菌群失調(diào)與兒童NAFLD的發(fā)生有關(guān)，且這種疾病的發(fā)生會(huì)受到膽汁酸的影響[6]。腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致毒素進(jìn)入門靜脈循環(huán)，引起局部炎癥，釋放炎癥標(biāo)志物，同時(shí)影響膽汁酸的分泌。膽汁酸和胰島素是蛋白激酶B和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路的協(xié)同配體。在一項(xiàng)對(duì)肥胖成人患者的研究[22]中，膽汁酸比值的變化與胰島素抵抗程度有關(guān)。這些研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸在脂代謝中可能起重要作用。研究[12]表明，繼發(fā)于肥胖的腸道微生物菌群失調(diào)可作為兒童和成人NAFLD病理生理的決定因素。

1.6 精神障礙 精神疾病通常與肥胖、代謝綜合征和肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[23]。這些關(guān)聯(lián)可能是多因素的，涉及飲食模式、生活方式、精神藥物的影響和代謝途徑的改變。某些以認(rèn)知和行為障礙為特征的遺傳性疾病與NAFLD有關(guān)[24]。根據(jù)早期的研究報(bào)告，唐氏綜合征患者易伴有肝脂肪變性。一項(xiàng)意大利研究[25]結(jié)果表明，與一般兒童人群相比，患有唐氏綜合征的兒童和青少年患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。同樣，有認(rèn)知和發(fā)育延遲的另外2種罕見的遺傳病Alstrom和Bardet-biedl綜合征，也與NAFLD的發(fā)病率增加和晚期肝纖維化有關(guān)[26]。一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究[27]表明，與健康對(duì)照組相比，患有自閉癥譜系障礙的兒童，患肥胖癥的概率是正常兒童的2倍，被診斷為NAFLD的概率是健康對(duì)照組的3倍。

1.7 產(chǎn)前環(huán)境 產(chǎn)前環(huán)境可能是兒童NAFLD獨(dú)特的誘發(fā)因素[6]。研究[28]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病母親的死產(chǎn)嬰兒中有79%患有肝脂肪變性，而非糖尿病母親所生的死產(chǎn)嬰兒中有17%患有肝脂肪變性。然而一項(xiàng)對(duì)母子配對(duì)的縱向研究[29]發(fā)現(xiàn)，母親BMI對(duì)肝臟脂肪有影響，但未發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病對(duì)肝臟脂肪的影響。因此控制孕期母親的BMI及適當(dāng)?shù)娘嬍秤欣陬A(yù)防兒童NAFLD的發(fā)生。

2 兒童NAFLD的篩查

兒童NAFLD可以通過篩查而發(fā)現(xiàn),給予合理的干預(yù)及治療，從而預(yù)防及減慢疾病的進(jìn)展。

2.1 生化檢查 ALT是目前推薦的篩查方法之一，用以早期篩查NAFLD的肥胖/超重兒童。ALT的優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格便宜、操作方便，并且在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量。北美兒科胃腸病、國(guó)際肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)于2017年更新的兒童NAFLD和NASH的診斷指南[30]中提出：ALT的篩查應(yīng)以兒童正常的性別上限為依據(jù)(女孩為22 U/L，男孩為26 U/L)，而不是個(gè)別實(shí)驗(yàn)室的正常上限。與成像方式相比，ALT的成本較低，盡管它也有自身的局限性，但仍被首選為兒童NAFLD的一線篩查。

2.2 影像學(xué)檢查

2.2.1 腹部超聲 超聲由于其低廉的成本、可用性、安全性，是目前篩查脂肪肝最常用的方法[31]。然而，其結(jié)果依賴于操作者的技術(shù)水平，在檢測(cè)脂肪變性方面的敏感度和特異度低，尤其是在肝細(xì)胞中有脂肪變性的兒童，故不推薦應(yīng)用于兒童NAFLD的病情評(píng)估[32]。

2.2.2 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)及磁共振成像(MRI) MRS是一種最直接的基于磁共振(MR)的檢查方法，可以將肝臟信號(hào)分離成水和脂肪成分，計(jì)算脂肪信號(hào)的含量[31]。然而，MRS操作時(shí)間長(zhǎng)，需要熟練的操作人員來正確地進(jìn)行檢查、處理數(shù)據(jù)和分析結(jié)果。由于這些限制，MRS在目前的臨床實(shí)踐中很少應(yīng)用。與MRS不同，MRI在成人和兒童肝臟脂肪變性的定量評(píng)估方面有著更大的應(yīng)用前景。MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)是精準(zhǔn)和可靠的定量肝臟脂肪變性的方法，已在成人和兒童的肝臟活檢中得到驗(yàn)證[33]。但由于其費(fèi)用昂貴，不推薦常規(guī)用于兒童NAFLD的篩查、診斷及病情評(píng)估。

2.2.3 瞬態(tài)彈性成像(FibroScan) FibroScan評(píng)估控制衰減參數(shù)已被應(yīng)用于脂肪變性和纖維化的無創(chuàng)性評(píng)估，并被證實(shí)與成人NAFLD患者的顯著脂肪變性有關(guān)[34]。該方法簡(jiǎn)單，操作時(shí)間短，更適用于兒童，但使用指征及效果仍需在兒童中進(jìn)一步的研究。

2.2.4 CT掃描 肝臟脂肪變性也可通過CT掃描來鑒別。成人和兒科的聯(lián)合數(shù)據(jù)[30]顯示，CT檢測(cè)脂肪變性的敏感度為46%～72%，特異度為88%～95%，但由于輻射暴露，通常不用于兒童NAFLD的篩查。

2.3 病理組織學(xué)檢查 肝活檢是NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)關(guān)于NAFLD的實(shí)踐指南[35]指出：對(duì)于懷疑NAFLD的兒童，應(yīng)在診斷不清楚、有可能出現(xiàn)多重診斷的情況下進(jìn)行肝活檢。但肝活檢是一種具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的侵入性手術(shù)，受成本、侵襲性、準(zhǔn)確性和組織學(xué)檢查主觀性的限制。目前不推薦做為兒童NAFLD的常規(guī)篩查。

2.4 高危人群的篩查 根據(jù)兒童NAFLD發(fā)病危險(xiǎn)因素及患兒生化、影像學(xué)等特征，早期識(shí)別兒童NAFLD高危人群，為進(jìn)一步制訂干預(yù)及診治措施具有重要意義。北美兒科胃腸病、國(guó)際肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)于2017年更新的兒童NAFLD和NASH的診斷指南[30]中推薦：(1)所有9～11歲肥胖兒童(BMI≥第95個(gè)百分位)和超重兒童(第85個(gè)百分位≤BMI<第94個(gè)百分位)且伴其他危險(xiǎn)因素(如中心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫?；騈AFLD/NASH家族史)常規(guī)篩查NAFLD；(2)小于10歲伴中度肥胖、有NAFLD/NASH家族史或垂體功能低下者推薦篩查NAFLD；(3)NAFLD患者的一級(jí)親屬伴肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝障礙等推薦篩查NAFLD。由此可見，如合并糖脂等代謝紊亂疾病的兒童，是兒童NAFLD的主要高危人群；詳細(xì)采集病史(包括家族史、飲食史)，加強(qiáng)與內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝性疾病等多學(xué)科的密切合作，是識(shí)別兒童NAFLD高危人群重要途徑。

3 兒童NAFLD的預(yù)防保健

21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)重心將從僅僅針對(duì)“已病”的診斷治療，轉(zhuǎn)移至對(duì)“未病”的健康管理和對(duì)“欲病”的有效干預(yù)，建立和健全疾病控制三級(jí)預(yù)防體系，最大限度降低疾病負(fù)擔(dān)[36]。因此，基于公共衛(wèi)生的三級(jí)預(yù)防理念[37]，規(guī)范兒童NAFLD綜合管理策略，并針對(duì)各預(yù)防階斷提出相應(yīng)具體實(shí)施辦法，是阻止這一疾病進(jìn)展及改善其預(yù)后重要手段。

3.1 一級(jí)預(yù)防 一級(jí)預(yù)防是在疾病未發(fā)生時(shí)針對(duì)病因所采取的措施。兒童NAFLD基本知識(shí)的宣傳及講解，提高認(rèn)知度，通過控制體質(zhì)量及推廣合理飲食等健康促進(jìn)措施[30]來對(duì)該病的發(fā)生加以預(yù)防。尤其是具有家族肥胖病史或糖脂代謝紊亂病史者，鼓勵(lì)進(jìn)行體育鍛煉和合理調(diào)整飲食，如減少含糖飲料攝入，增加有氧運(yùn)動(dòng)等[6]。

3.2 二級(jí)預(yù)防 早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是慢性疾病二級(jí)預(yù)防的核心內(nèi)容。目前對(duì)于兒童NAFLD的診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢[38]，但因其侵入性特點(diǎn)及不利于持續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化，故臨床實(shí)際應(yīng)用較少。借鑒成人NAFLD診治指南[39]中無創(chuàng)篩查工具，即FirbroScan，并結(jié)合生化、影像等特點(diǎn)，早期識(shí)別兒童NAFLD高危人群，積極干預(yù)，密切隨訪，將是延緩疾病進(jìn)展、減少并發(fā)癥的重要方法。

3.3 三級(jí)預(yù)防 包括對(duì)癥治療和康復(fù)治療。所有患NAFLD的兒童，均應(yīng)接受生活方式的干預(yù)[30]。眾所周知，在NAFLD成人和兒童肥胖患者中，體質(zhì)量減輕能夠顯著改善代謝和肝臟脂肪變[31]。到目前為止，對(duì)兒童NAFLD尚無有效、可靠、安全的治療方法。基于此，生活方式干預(yù)仍然是兒童NAFLD的主要治療方法[31]，如飲食的改變，避免含糖飲料的攝入，增加中度和高強(qiáng)度的體力活動(dòng)，并限制看電視的時(shí)間。

4 兒童NAFLD的隨訪

2018年《兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識(shí)》[32]建議兒童NAFLD定期隨訪，每3～6個(gè)月檢測(cè)體質(zhì)量、腰圍、血壓、肝功能、血脂、血糖，每半年查肝、膽、胰、脾B超，對(duì)伴有肝功能異常的患兒每個(gè)月檢測(cè)肝功能，或根據(jù)病情遵醫(yī)囑進(jìn)行隨訪，并根據(jù)實(shí)際情況篩查代謝綜合征相關(guān)終末期器官病變、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥以及惡性腫瘤。隨訪過程中需注意兒童NAFLD的社會(huì)心理問題，必要時(shí)提供相應(yīng)的支持治療。

5 小結(jié)

綜上所述，兒童NAFLD規(guī)范診治要求臨床醫(yī)生通過早期篩查來識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的兒童，預(yù)防并發(fā)癥，并提供一種多學(xué)科治療方法，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動(dòng)的改變以及父母與家庭的支持。樹立以臨床管理為中心的理念，尋求篩查效能較高的非侵入性診斷工具和有效地治療，不斷加強(qiáng)社區(qū)慢性疾病管理能力，對(duì)兒童NAFLD進(jìn)行系統(tǒng)化、持續(xù)化隨訪，對(duì)于降低其發(fā)病率，改善其不良臨床結(jié)局具有重要意義。