影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型中的研究進(jìn)展

張琦，宋富桂，呂哲昊，陳穎

乳腺癌是全球女性檢出率最高的癌癥，也是女性癌癥的第二大致死因素[1]。在現(xiàn)階段精準(zhǔn)醫(yī)療環(huán)境下的臨床實(shí)踐中，乳腺癌患者治療效果的預(yù)測(cè)和預(yù)后的評(píng)估是必不可少的，而治療方案的選擇以及預(yù)后的評(píng)估主要依靠乳腺癌的分子分型。臨床工作中常用免疫組化的方法來確定分子分型，不僅有創(chuàng)且耗時(shí)較長。隨著醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤學(xué)家和放射科醫(yī)生將關(guān)注點(diǎn)放到定量成像的臨床實(shí)用性上，由此衍生出了影像組學(xué)。影像組學(xué)通過高通量的計(jì)算從數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像中提取無數(shù)的定量特征：包括腫瘤的大小、形狀、強(qiáng)度和紋理等。再通過對(duì)這些特征的量化分析和模型構(gòu)建，間接反應(yīng)腫瘤的基因和生物學(xué)信息。因此，能否通過影像學(xué)方法對(duì)乳腺癌的分子分型早期定性成為近年來的研究熱點(diǎn)[2]。

乳腺癌的分子分型

2011年St.Gallen國際乳腺癌早期診治專家共識(shí)中提出了分子分型的概念，指出乳腺癌幾種亞型的不同從根本上是由基因表達(dá)序列不同決定的。但由于基因表達(dá)序列檢測(cè)可操作性差，因此將分子分型作為臨床病理分類的簡(jiǎn)便估測(cè)替代方式[3]。

乳腺癌常用的生物學(xué)標(biāo)志物有雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal grow factor receptor-2，HER-2)及Ki-67。根據(jù)標(biāo)志物表達(dá)狀態(tài)的不同，將乳腺癌分成幾種不同的亞型，即：Luminal A型、Luminal B型(HER-2陰性型、HER-2陽性型)、HER-2過表達(dá)型、基底樣/三陰型及其他特殊類型乳腺癌[4]。因不同分子分型的乳腺癌預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此目前乳腺癌依靠分子分型進(jìn)行的個(gè)體化治療已經(jīng)達(dá)成了廣泛的共識(shí)：激素受體陽性的患者通常需接受術(shù)前及術(shù)后的輔助內(nèi)分泌治療，大多數(shù)Luminal B型、HER-2過表達(dá)和三陰性的患者均需要化療，部分HER-2陽性患者還需加入曲妥珠單抗等靶向藥物治療。

影像組學(xué)原理與操作

影像組學(xué)是一種定量映射，即提取、分析和建模與預(yù)測(cè)目標(biāo)相關(guān)的醫(yī)學(xué)圖像特征，如評(píng)估臨床治療終點(diǎn)和基因組特征等。影像組學(xué)分為五個(gè)階段：數(shù)據(jù)選擇，醫(yī)學(xué)成像，特征提取，探索性分析和建模。并使用影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分(radiomics quality score，RQS)來評(píng)估影像組學(xué)研究的質(zhì)量。

影像組學(xué)分析通常首先要選擇成像方式，體積興趣區(qū)(volume of interest，VOI)和預(yù)測(cè)目標(biāo)。分析目標(biāo)通常為整個(gè)原發(fā)腫瘤，并將可獲得的數(shù)據(jù)與治療結(jié)果(例如生存率)相關(guān)聯(lián)。此外，影像組學(xué)分析還可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移區(qū)域及正常組織中。VOI可手動(dòng)或(半)自動(dòng)進(jìn)行分割，以確定哪些體素需要被分析。VOI特征值的提取主要取決于圖像預(yù)處理(如過濾或強(qiáng)度離散)和重建(如過濾后反向的投影或迭代重建)等[5]。再將多組高度相關(guān)的影像組學(xué)特征進(jìn)行分類，并將其降維為單一原型特征。建模主要包括三個(gè)方面：特征選擇，建模方法和驗(yàn)證。為了獲得整體模型，還可結(jié)合影像組學(xué)以外的特征(如生物學(xué)、遺傳學(xué)數(shù)據(jù)等)。采用多機(jī)器學(xué)習(xí)可提高模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。此外，驗(yàn)證是也是影像組學(xué)模型建立不可或缺的一部分。Lambin等[6]提出影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分的概念以評(píng)估研究質(zhì)量，數(shù)值以絕對(duì)值和百分比形式報(bào)告，其中36個(gè)點(diǎn)是最大值，代表100%。大量證據(jù)表明，預(yù)測(cè)模型研究報(bào)告的質(zhì)量目前很差[7]。預(yù)測(cè)模型的所有方面均需要全面和清晰的信息報(bào)告，以最大限度地減少偏差，增強(qiáng)預(yù)測(cè)模型的有用性。

不同影像學(xué)檢查影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的應(yīng)用

1.超聲

常規(guī)超聲因其可及性高、費(fèi)用低等原因成為篩查及診斷乳腺疾病最常用的方法。超聲造影能實(shí)時(shí)顯示腫瘤內(nèi)部的微血管結(jié)構(gòu)，且具有較高的時(shí)間和空間分辨力，不僅能定性評(píng)估腫瘤內(nèi)部灌注，還可以對(duì)結(jié)果進(jìn)行后處理分析，實(shí)現(xiàn)定量研究[8]。

Guo等[9]對(duì)215名乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的超聲圖像分析，并提取出38個(gè)影像組學(xué)特征，結(jié)果表明，低級(jí)別的激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌患者圖像特征與形狀不規(guī)則、邊界不清、高或混合回聲及后方聲影相關(guān)；而高級(jí)別的三陰性乳腺癌患者圖像特征更趨近形狀規(guī)則、邊界清晰、低或混合回聲及后方回聲增強(qiáng)，其中興趣區(qū)回聲情況區(qū)分分子分型準(zhǔn)確性最高。國內(nèi)也有文獻(xiàn)表明[10]，激素受體陽性組與陰性組在形態(tài)、邊緣毛刺成角、內(nèi)部回聲及后方回聲改變等二維特征方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。定量分析選出的特征，對(duì)激素受體表達(dá)具有較高符合率(67.7%)，曲線下面積(area under the curve，AUC)為73.2%。

2.數(shù)字乳腺攝影

乳腺鉬靶是目前篩查乳腺癌的主要方法，長期隨訪的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果證明，乳腺鉬靶作為篩查手段可以降低乳腺癌死亡率。Ma等[11]的影像組學(xué)研究，通過手動(dòng)分割提取并分析了331名浸潤性乳腺癌患者的數(shù)字乳腺攝影圖像，并從中提取了包括形態(tài)、灰度和紋理等39項(xiàng)特征，發(fā)現(xiàn)其中4個(gè)特征(即圓度、凹度、灰度均值和相關(guān)性)對(duì)區(qū)分分子分型差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且結(jié)合分析頭尾位(CC)和內(nèi)外斜位(MLO)的準(zhǔn)確性高于單一位置。三陰性對(duì)比非三陰性乳腺癌的AUC和符合率分別為0.865和79.6%，HER2過表達(dá)對(duì)比HER2低表達(dá)的AUC和符合率分別為0.784和74.8%，管腔型對(duì)比非管腔型的AUC和符合率分別為0.752和78.8%。Zhang等[12]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)比三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌數(shù)據(jù)集，4種影像組學(xué)特征(圓度、凹度、平均灰度和偏度)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。三陰性乳腺癌圓度更大、凹度更小、密度或灰度平均值較高，偏斜率較低，圓度和凹度的AUC均大于0.70。

3.磁共振成像

磁共振成像(MRI)因其多參數(shù)的特點(diǎn)在乳腺癌診斷中具有一定優(yōu)勢(shì)，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)能提供有關(guān)腫瘤灌注、血管的形態(tài)學(xué)和部分功能信息，具有良好的特異度和敏感度。具有不同功能MRI多參數(shù)成像可將癌癥發(fā)展進(jìn)程的功能變化可視化、量化，并提供有關(guān)癌癥標(biāo)志的特定信息[13]。

Li等[14]使用定量影像組學(xué)證明，基于計(jì)算機(jī)提取的MRI圖像的腫瘤表型可以預(yù)測(cè)浸潤性乳腺癌的分子分型。該研究將91名活檢證實(shí)的浸潤性乳腺癌納入定量影像組學(xué)分析，并對(duì)84例患者，進(jìn)行分子亞型分類。計(jì)算機(jī)提取的定量影像分析包括：三維病變分割，表型提取以及一站式交叉驗(yàn)證(逐步特征選擇和線性判別分析)，并使用受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線進(jìn)行分析評(píng)估。在區(qū)分ER+與ER-，PR+與PR-，HER2+與HER2-，三陰性和非三陰性病變中，AUC分別為0.89、0.69、0.65和0.67。說明腫瘤表型與受體狀態(tài)之間有相關(guān)性。研究還發(fā)現(xiàn)侵襲性越大，腫塊直徑越大，其對(duì)比度增強(qiáng)的異質(zhì)性也會(huì)更大。即使在限制腫瘤大小之后，在每個(gè)組別中也有顯著差異(≤2cm，P=0.04；2～5cm，P=0.02)。Kendall檢驗(yàn)表明，MRI的影像組學(xué)表型增強(qiáng)紋理(熵)與分子亞型也呈正相關(guān)(P=0.006)。Guo等[15]對(duì)91例浸潤性乳腺癌患者的DCE-MRI圖像進(jìn)行分析，從中提取了38個(gè)影像組學(xué)特征和14個(gè)基因組學(xué)特征，結(jié)果顯示基因組學(xué)特征在預(yù)測(cè)ER和PR狀態(tài)方面優(yōu)于影像組學(xué)，交叉驗(yàn)證平均AUC分別為0.916和0.750；影像組學(xué)在預(yù)測(cè)病理分期中更具優(yōu)勢(shì)，平均AUC為0.87。Fan等[16]回顧性分析了60例行DCE-MRI檢查的乳腺癌患者，并根據(jù)影像組學(xué)特征建立了乳腺癌分子亞型的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示Luminal A型患者的AUC為0.905，敏感度為87.5%，特異度為92.9%；Luminal B型患者的AUC為0.835，敏感度為 59.3%，特異度為 10.0%；HER2+患者的AUC值為0.947，敏感度和特異度均為 8.9%；基底樣型患者的AUC值為0.802，敏感度為8.9%，特異度為63.0%。DCE-MRI的影像組學(xué)特征對(duì)預(yù)測(cè)浸潤性乳腺癌分子分型具有較好的診斷效能。

4.其他影像學(xué)檢查

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南已將胸部增強(qiáng)CT列入乳腺癌患者術(shù)前常規(guī)檢查之一。一項(xiàng)納入481例腫塊型浸潤性乳腺癌患者回顧性研究顯示[17]，篩選出的5個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)成的影像組學(xué)標(biāo)簽可將三陰性乳腺癌患者與非三陰性患者進(jìn)行分層(P<0.0001)。體現(xiàn)了術(shù)前常規(guī)胸部增強(qiáng)CT掃描在輔助臨床分期之外的附加價(jià)值，為臨床治療決策提供參考。由于18F-FDG攝取分布與血管生成、灌注、腫瘤侵襲性、壞死和缺氧等潛在特征有關(guān)，因此臨床上常應(yīng)用18F-FDG-PET/CT進(jìn)行乳腺癌的術(shù)前分級(jí)分期評(píng)估。也有研究表明[18]，特定的紋理學(xué)特征(certain texture features，TFs)可以預(yù)測(cè)腫瘤的代謝異質(zhì)性，而這種代謝異質(zhì)性可作為預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后和患者生存率的生物學(xué)標(biāo)記。Ha等[19]研究顯示，代謝影像組學(xué)模式在局部浸潤性乳腺癌的Ki-67表達(dá)、新輔助化療反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面具有獨(dú)特的特征，使利用18F-FDG PET/CT的影像組學(xué)對(duì)乳腺癌進(jìn)行個(gè)性化管理成為可能。Soussan等[20]發(fā)現(xiàn)，SUVmax和單一的影像組學(xué)特征(即高灰度水平)與三陰性乳腺癌獨(dú)立相關(guān)：表明除SUVmax之外，單一影像組學(xué)特征對(duì)于評(píng)估浸潤性乳腺癌侵襲性也具有潛在價(jià)值。Lidija等[21]將43名確診為乳腺癌的PET/CT圖像進(jìn)行分析，并將標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)(SUVmax、代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG))和圖像特點(diǎn)(直方圖、形狀、大小等)納入評(píng)估范圍，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果：兩個(gè)直方圖的特征(中間值和能量值)與分子亞型也存在獨(dú)立相關(guān)性，但PVC-SUV和TLG均與分子亞型無關(guān)。表明除乳腺常規(guī)檢查手段外，其他影像學(xué)檢查對(duì)于乳腺癌的生物學(xué)特征的分析也具有很好的補(bǔ)充作用。

小結(jié)與展望

乳腺影像組學(xué)不僅在對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)測(cè)中具有較好的診斷效能，對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷、新輔助化療反應(yīng)評(píng)估、預(yù)后因素分析、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等方面也有較好的前景，推動(dòng)了個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療的發(fā)展。但同時(shí)影像組學(xué)仍處于發(fā)展初期階段，其臨床應(yīng)用還面臨諸多挑戰(zhàn)，整合先進(jìn)成像技術(shù)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)仍有待研究和開發(fā)[22-23]。