系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動脈粥樣硬化的研究進展

古釬林，黃振華，陳偉棟，韋秋霞，詹 紅

（中山大學附屬第一醫(yī)院急診科，廣州 510080）

提要：隨著醫(yī)療技術(shù)的提升，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者生存期延長，患者的死亡模式表現(xiàn)為雙峰模式，其中第二個高峰主要是動脈粥樣硬化引起的。目前動脈粥樣硬化導致的心血管事件已經(jīng)成為SLE 患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要原因，同時也得到了廣泛關(guān)注。但對于SLE 患者動脈粥樣硬化的機制、生物標志物及其治療策略仍認識不足。本文旨在綜述SLE 患者動脈粥樣硬化的研究進展，加深對SLE 與動脈粥樣硬化內(nèi)在關(guān)系的理解，改善SLE 患者動脈粥樣硬化的預后。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因及發(fā)病機制暫不明確的自身免疫性疾病，具有較高的致殘率和致死率。半個世紀以前，SLE 患者5年內(nèi)的病死率高達50%，主要與SLE 活動及繼發(fā)感染有關(guān)［1］。隨著診治水平的提高，SLE 患者生存率不斷提高，SLE 的死亡模式逐漸表現(xiàn)為雙峰模式，第一個死亡高峰主要是因為SLE的活動及感染，第二個主要由于動脈粥樣硬化引起的心血管疾病。如今心血管事件已經(jīng)成為SLE患者死亡的主要原因。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動脈粥樣硬化風險增加

SLE是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素，在20世紀末期，與非SLE患者相比，SLE患者發(fā)生心血管疾病的風險增加9～50 倍［2］。Magder 等［3］發(fā)現(xiàn)，SLE 患者急性心血管事件風險是Framingham風險評分預期的2.7倍。SLE患者發(fā)生心肌梗死年齡亦大大提前，與普通人群的65～74歲相比，SLE患者心肌梗死的平均年齡為49歲［4］。且SLE患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療后效果較差，更容易再發(fā)心肌梗死［5］。尸解發(fā)現(xiàn)不管死因如何，52%的SLE患者有顯著的全身動脈粥樣硬化［6］。

在SLE 患者中，腦血管動脈粥樣硬化相關(guān)風險是普通人群的2.2 倍［7］。外周血管閉塞癥（PAOD）風險是普通人群的9 倍［8］。Erdozain 等［9］發(fā)現(xiàn)，年齡是傳統(tǒng)危險因素中外周血管閉塞癥風險增加的唯一獨立變量。但Hasson 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，外周血管閉塞癥風險也與SLE 相關(guān)，且起到更為重要的作用。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡動脈粥樣硬化機制

2.1 炎癥因子的作用

在SLE 患者中，炎癥因子濃度明顯較高，其中干擾素（IFN）-γ上調(diào)了幾種致動脈粥樣硬化過程的細胞因子，如血小板活化因子、類花生酸、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-1 等。另外，Toll 樣受體7 和9 的激活使干擾素-α表達水平上調(diào)［11］。在干擾素-α小鼠模型中，細胞凋亡增加，功能失調(diào)的內(nèi)皮祖細胞（EPCs）增加，而內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的數(shù)量減少［12］。在干擾素小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細胞的減少和功能障礙與過量的I 型干擾素水平之間存在相關(guān)性［13］。同時研究表明，在普通人群中，內(nèi)皮祖細胞濃度及功能活性與心血管風險呈負相關(guān)［14］。此外，干擾素通過抑制平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞的生長，造成斑塊不穩(wěn)定。同時，腫瘤壞死因子-α通過抑制脂蛋白及脂肪酶合成，從而抑制三酰甘油和極低密度脂蛋白的代謝，SLE 患者的膽固醇27-羥化酶濃度下降，細胞內(nèi)膽固醇外流保護機制受損［15］。

2.2 自身抗體的作用

SLE 是多自身抗體產(chǎn)生的免疫性疾病，其中抗磷脂抗體（APL）可通過多種機制增加血栓形成的風險，誘導黏附分子如血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和E-選擇蛋白的表達，從而促進動脈粥樣硬化的過程［16］?？拐{(diào)節(jié)蛋白抗體可能與心血管病相關(guān)，如抗載脂蛋白A-I 和 抗高密度脂蛋白濃度在SLE 患者中顯著升高，且升高程度與疾病復發(fā)相關(guān)。白細胞介素-18 與抗Ro-52 抗體濃度相關(guān)，在SLE 心血管病的進展中可能起作用［17］。另外，也有研究提示，免疫復合物形成和補體激活與SLE 動脈粥樣硬化的進展相關(guān)，但具體機制暫不明了。

2.3 氧化型低密度脂蛋白膽固醇的作用

低密度脂蛋白（LDL）具有促進形成泡沫細胞及斑塊的作用［18］。氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）可與β2-糖蛋白-I 形成復合物，在伴有或不伴抗磷脂綜合征（APS）的SLE 患者中其濃度均顯著升高［19］。患有心血管疾病的SLE 患者常表現(xiàn)為循環(huán)氧化型低密度脂蛋白濃度和抗氧化型低密度脂蛋白抗體濃度升高?？寡趸偷兔芏戎鞍卓贵w濃度的升高與動脈粥樣硬化進展有關(guān)［20］?？寡趸偷兔芏戎鞍卓贵w具有不同亞型，目前發(fā)現(xiàn)只有IgG 抗體促進動脈粥樣硬化，而IgM 抗體似乎具有抵抗動脈粥樣硬化的功能［21］。

2.4 嗜中性粒細胞胞外陷阱、低密度粒細胞的作用

隨著研究的深入，嗜中性粒細胞胞外誘捕（neutrophil extracellular traposis，NETosis）被認為是SLE 與動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理生理因素。嗜中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）含有多種促炎癥因子，如嗜中性粒細胞彈性蛋白酶，白細胞介素-17，人抗菌肽，髓過氧化物酶，組蛋白和金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）-9 等［22］。這些細胞因子具有誘導內(nèi)皮細胞死亡和血管功能障礙的作用，促進動脈粥樣硬化。NETs 具有誘捕血小板及纖維蛋白的作用，從而促進了血栓的形成［23］。隨著對NETosis 研究的深入，越來越多的證據(jù)支持NETosis 在動脈粥樣硬化進展中的作用。另外，在動物實驗中，抑制NETs 的形成具有阻止小鼠的動脈粥樣硬化進程和減輕Ⅰ型干擾素應答反應的作用［24］。

低密度粒細胞（LDGs）是SLE 患者中常見的嗜中性粒細胞亞型，特別容易誘發(fā)NETosis。NETs 損害內(nèi)皮細胞，同時增加細胞促炎癥因子的合成并破壞內(nèi)皮祖細胞分化成熟為內(nèi)皮細胞的過程［25］。另外，低密度粒細胞內(nèi)線粒體活性氧（ROS）濃度明顯增加，由活性氧介導的線粒體DNA氧化使得mtDNA 遷移至細胞表面，從而引發(fā)強烈的促炎癥和干擾素反應［25］，從而促進NETosis 誘導動脈粥樣硬化。

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和免疫紊亂在動脈粥樣硬化的病理生理過程中起關(guān)鍵作用［26］。這說明SLE 疾病的本質(zhì)是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素。

3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動脈粥樣硬化新興的分子生物標志物

近年來，越來越多與SLE 患者心血管事件和病死率相關(guān)的生物學標志物被發(fā)現(xiàn)。在此將重點討論新發(fā)現(xiàn)的3 種動脈粥樣硬化生物標志物：穿透素-3（pentraxin-3，PTX3），促炎癥高密度脂蛋白（proinflammatory high density lipoprotein，piHDL）和內(nèi)皮細胞特異性分子1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1；Endocan）。

PTX3 濃度在SLE 患者中明顯升高并且與疾病活性相關(guān)［27］。此外，PTX3 濃度與內(nèi)皮功能障礙的其他指標如可溶性血管細胞黏附分子1 和血管性血友病因子（vWF）相關(guān)［28］。這些表明，PTX3 可能是SLE 動脈粥樣硬化的新型生物標志物。

當高密度脂蛋白轉(zhuǎn)換為piHDL 形式時，會失去抗氧化性而不再具有抗動脈硬化作用，這種情況通常在出現(xiàn)在慢性炎癥狀態(tài)，如SLE。45%的SLE 患者體內(nèi)可檢測到piHDL，非SLE 患者為4%，且患有動脈粥樣硬化的患者均能檢測出piHDL［29］。

Endocan 是血管生成和內(nèi)皮細胞活化的指標［30］，參與白細胞在內(nèi)皮細胞的募集、黏附和遷移過程［31］。SLE 患者血清endocan 濃度高于對照；此外，endocan 濃度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）呈正相關(guān)［32］。

生物標志物的組合可能比單獨的生物標志物更能準確地預測SLE 動脈粥樣硬化。在研究人群中，沒有任何一個單獨的生物標志物能取得陽性預測值和陰性預測值的良好平衡。相反，組合指標對SLE 患者動脈粥樣斑塊的預測價值優(yōu)于單獨參數(shù)。然而目前，將幾種生物標志物的組合在日常臨床實踐中的使用價值有限，這可能與成本效益較低有關(guān)，需要在其他SLE 群組中去驗證。

4 治療策略

4.1 皮質(zhì)醇激素

皮質(zhì)醇激素在動脈粥樣硬化治療中具有雙重理論作用，具有抗炎癥和增加心血管危險因素的矛盾作用［33］，因此皮質(zhì)醇激素的應用具有爭議性。但目前已知的是，治療持續(xù)時間和累積劑量與動脈粥樣硬化均呈正相關(guān)［34］。

在SLE 患者中使用皮質(zhì)醇激素，往往混雜因素較多。當混雜因素校正之后，Manzi 等［35］證實，潑尼松較長的持續(xù)治療時間是頸動脈斑塊的獨立危險因素。同時，也有人提出皮質(zhì)類固醇的作用可能是劑量依賴性，因為一項小兒SLE 研究顯示，最高和最低累積劑量皮質(zhì)醇激素可導致頸動脈內(nèi)膜中層厚度增高，而中度累積劑量與頸動脈內(nèi)膜中層厚度降低相關(guān)［36］。

4.2 單克隆抗體

研究發(fā)現(xiàn)對載脂蛋白（apo）E-/-和低密度脂蛋白（LDL）r-/-小鼠施用CD20 特異性單克隆抗體具有顯著降低動脈粥樣硬化的作用［37］。在接受了抗B 細胞激活因子受體（BAFFR）抗體或缺乏B 細胞激活因子受體的小鼠中，動脈粥樣硬化發(fā)生率明顯下降［38］。推測這與動脈粥樣硬化B2細胞亞型的消耗和B1 細胞亞型的保留有關(guān)。目前認為B1 細胞亞型對動物有保護作用，因為它產(chǎn)生抗氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）和抗細胞凋亡的IgM 抗體。同時研究顯示抑制抗B 細胞激活因子后具有保護患有抗磷脂綜合征的SLE 小鼠的作用，提示它可能對預防SLE 患者血栓形成有潛在益處。

4.3 他汀類藥物

他汀類藥物的理論益處在于降脂及減少炎癥細胞因子和趨化因子如白細胞介素-6，白細胞介素-8，腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。但是，一項2 年雙盲研究顯示，他汀類藥物并不具有改善SLE 患者動脈粥樣硬化的作用，在這項研究中，200例無心血管疾病病史的SLE 患者隨機接受阿托伐他汀或安慰劑，試驗開始及2 年后分別對冠狀動脈鈣化、頸動脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊進行計算機斷層掃描（CT）檢查，結(jié)果顯示差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［39］。另外，在兒科SLE 患者中也獲得同樣的陰性結(jié)果［40］。目前，他汀類藥物在SLE 患者中是否具有改善動脈粥樣硬化尚有爭論，可能對伴有高脂血癥的SLE 患者預防動脈粥樣硬化具有有效作用［42］。

4.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

研究表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與動脈粥樣硬化有關(guān)［41］。在SLE 小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用而出現(xiàn)的血管增強收縮反應的現(xiàn)象。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊總面積與未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑之間存在較強相關(guān)性［42］。但是目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是否具有改善動脈粥樣硬化尚有爭論，且腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在SLE 患者中的具體明確的作用及機制暫不明確。

4.5 阿司匹林

在SLE 患者中，阿司匹林并未改變幾種與動脈粥樣硬化有關(guān)的生物標志物的血清濃度（如高敏C 反應蛋白、可溶性血管細胞黏附分子-1、P-選擇素）。阿司匹林降低了伴有抗磷脂抗體的SLE 患者的心血管風險和血栓事件的發(fā)生［43］。然而，也有研究顯示，基礎(chǔ)用量的阿司匹林與冠狀動脈鈣化的進展相關(guān)［44］。這個矛盾的結(jié)論可能是由于阿司匹林在非抗磷脂抗體陽性患者中的抗凝、抗血栓作用未能體現(xiàn)而導致的。

4.6 免疫抑制劑

羥氯喹（HCQ）對于SLE 患者的脂質(zhì)和血糖控制具有益處，甚至可降低血栓事件的風險［45］。羥氯喹可減少SLE患者的頸動脈斑塊和主動脈硬化。最近Fasano 等［46］發(fā)現(xiàn)羥氯喹對SLE 患者的心血管事件具有初級預防作用，且羥氯喹的保護效應具有時間依賴性，在治療5 年后較為顯著。另外，F(xiàn)asano 等［46］還發(fā)現(xiàn)阿司匹林與羥氯喹的聯(lián)合使用具有預防血栓的協(xié)同作用。

在小鼠模型中，霉酚酸酯（MMF）通過抑制CD4+T 細胞的活化和浸潤到動脈粥樣硬化病變中減緩動脈粥樣硬化進程［47］。一項研究顯示，與安慰劑組相比，在霉酚酸酯組中，活化T 細胞數(shù)量下降且調(diào)節(jié)T 細胞增多，另外，促炎癥因子及金屬基質(zhì)蛋白酶基因表達下降［48］。然而Kiani 等［49］的研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯不具有保護動脈粥樣硬化作用。

5 結(jié)論與展望

迄今為止，傳統(tǒng)的心血管疾病治療策略，如他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，尚未被證實能有效預防SLE 患者動脈粥樣硬化的進展。另一方面，免疫調(diào)節(jié)劑，如羥氯喹、單克隆抗體已經(jīng)在動脈粥樣硬化預防中表現(xiàn)出有利的作用，表明與傳統(tǒng)危險因素相比，SLE 的免疫紊亂本質(zhì)在SLE 患者動脈粥樣化中可能起到更重要的作用，未來的治療策略應重點解決疾病的病理生理學本質(zhì)。

總之，SLE 和動脈粥樣硬化具有多因素性和復雜的關(guān)系，雖然已經(jīng)有大量的文獻進行了相當深入的研究，但從臨床角度來看，目前研究還不足夠，暫時還不能為預防及控制SLE 患者動脈粥樣硬化提供有效方法。需要更多廣泛的臨床研究探討SLE 患者動脈粥樣硬化的本質(zhì)，以便提供指導臨床實踐的有效證據(jù)，提升患者生存及生活質(zhì)量。