單核細(xì)胞趨化蛋白-1與早發(fā)冠心病及其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素關(guān)系的研究進(jìn)展△

郭福佳，周 香，袁正強(qiáng)

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州遵義 563000）

提要：單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可誘導(dǎo)和活化單核/巨噬細(xì)胞，其與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑脑绨l(fā)、進(jìn)展、診療、預(yù)后及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。本文就此進(jìn)行綜述，為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

全球疾病負(fù)擔(dān)研究分析表明，缺血性心臟病仍是各國主要疾病負(fù)擔(dān)之一，也是導(dǎo)致病死率上升和傷殘調(diào)整生命年升高的主要原因之一［1］。其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD）是發(fā)達(dá)地區(qū)和發(fā)展中地區(qū)最常見的心血管疾?。?］。CAD 是一種以冠狀動脈重構(gòu)和狹窄為特征的復(fù)雜慢性炎癥性疾病，是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果［3］，早發(fā)CAD（premature coronary artery disease，PCAD）作為CAD的一種特殊形式，是指CAD發(fā)病年齡男性＜55歲，女性＜65 歲［4］。據(jù)研究報(bào)道，我國35～44 歲青年心血管患者呈逐年上升趨勢［5］，我國PCAD 已趨于普遍化。此外，PCAD 患者更易發(fā)生急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），其病死率高，遠(yuǎn)期預(yù)后差，嚴(yán)重威脅民眾的生命及財(cái)產(chǎn)健康［6］，故PCAD的危險(xiǎn)指標(biāo)監(jiān)測尤為重要。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可誘導(dǎo)和活化單核/巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮下炎癥反應(yīng)區(qū)域黏附和遷移，被認(rèn)為是致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）形成及進(jìn)展的關(guān)鍵因子［7］。且相關(guān)研究表明，血清MCP-1濃度與PCAD相關(guān)危險(xiǎn)因素［男性性別、吸煙、肥胖、糖尿病、原發(fā)性高血壓（高血壓）以及脂代謝異常等］呈正性相關(guān)，還可能介導(dǎo)著這些危險(xiǎn)因素致AS的部分效應(yīng)［8］。MCP-1與CAD的早發(fā)與進(jìn)展密切相關(guān)，可成為PCAD潛在的危險(xiǎn)生物標(biāo)志物，為PCAD 的預(yù)防、診療提供新方向。本文就MCP-1與PCAD及其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 及其受體

MCP-1 是C-C 趨化因子家族成員之一，它由CC 趨化因子配體2 基因編碼，也稱為趨化因子C-C 基序配體2［Chemokine（C-C Motif）Ligand 2，CCL2］，MCP-1 基因包含3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子，位于染色體的17q11.2-q21.1上。其前體含有一個(gè)信號肽，由23 個(gè)氨基酸組成，成熟的MCP-1 為76 個(gè)氨基酸，形成一個(gè)單體多肽。MCP-1 可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括系膜細(xì)胞、星形細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子或生長因子誘導(dǎo)后的單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞［9］。CCL2 受體（CC chemokine receptor 2，CCR2）多在單核/巨噬細(xì)胞上表達(dá)，這些受體的表達(dá)對巨噬細(xì)胞通過與相關(guān)趨化因子結(jié)合而發(fā)揮進(jìn)一步的生物學(xué)功能至關(guān)重要［10］。

趨化因子及其受體共同參與白細(xì)胞正常免疫功能及其在炎癥性疾病中的轉(zhuǎn)運(yùn)，CCR2 是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與AS、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和肥胖等疾病的致病過程。MCP-1 的結(jié)構(gòu)主要有3 部分，包括1 個(gè)N 端、1 個(gè)N 環(huán)以及1 個(gè)β3 區(qū)，MCP 對CCR2 有不同的作用和親和力，趨化因子的N 端是決定親和力和效應(yīng)的主要部位，通過研究MCP-1 與CCR2 的相互作用，確定MCP-1 的N 端是在CCR2 上結(jié)合和信號選擇性的主要決定因素，在對CCR2 突變體的分析中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)位于CCR2 跨膜螺旋3、5、6 和7 之間的CCR2 殘基簇，可能是趨化因子N 末端的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)可能是未來發(fā)展小分子CCR2 抑制劑的合適靶點(diǎn)，在AS、肥胖、糖尿病和其他巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥疾病中有潛在的應(yīng)用前景［11］。

2 早發(fā)冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

PCAD 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較健康成人明顯升高，其體質(zhì)量指數(shù)以及血清總膽固醇、三酰甘油、超敏-C 反應(yīng)蛋白也表現(xiàn)為高濃度，與老年CAD 患者相比，PCAD 患者心血管相關(guān)的危險(xiǎn)因素（吸煙、2 型糖尿病、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、CAD 家族史）更為常見，相反，心血管保護(hù)因素（高密度脂蛋白膽固醇濃度）明顯降低［12］。

3 早發(fā)冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與單核細(xì)胞趨化蛋白-1的關(guān)系

3.1 性別與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

目前，性別與血清MCP-1 關(guān)系的研究少見，但雌激素與MCP-1 的關(guān)系已得到證實(shí)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，未行雌激素替代治療的絕經(jīng)期女性血清MCP-1 濃度顯著高于治療組，與同齡男性相近，且MCP-1 濃度與雌激素用量呈負(fù)相關(guān)［13］。Miyatani 等［14］發(fā)現(xiàn)，雌激素可促脂聯(lián)素表達(dá)，并下調(diào)血清MCP-1 濃度，以起到心血管保護(hù)作用。提示男性及絕經(jīng)期婦女是高M(jìn)CP-1 濃度的危險(xiǎn)因素，可能與其心血管疾病多發(fā)、早發(fā)有關(guān)。

3.2 吸煙與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

Komiyama 等［15］對血清MCP-1 濃度進(jìn)行了大樣本分析，在調(diào)整性別差異后發(fā)現(xiàn)，吸煙者血清MCP-1 濃度與吸煙時(shí)間呈正相關(guān)，且吸煙時(shí)間是吸煙者血清MCP-1 濃度的獨(dú)立決定因素。動物實(shí)驗(yàn)中，大劑量吸煙可顯著增加小鼠主動脈弓AS 斑塊面積，顯著上調(diào)包括MCP-1 在內(nèi)的小鼠AS 標(biāo)志物的表達(dá)。暴露于高劑量香煙濃度的載脂蛋白（E）基因缺乏小鼠MCP-1 mRNA 表達(dá)水平顯著增加，而暴露于低劑量香煙濃度小鼠的MCP-1 mRNA 表達(dá)與健康小鼠相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［16］。表明吸煙時(shí)間及濃度均為MCP-1 濃度的決定因素。

3.3 高血壓與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

國外Komiyama 等［15］發(fā)現(xiàn)，在吸煙者中，高血壓患者血清MCP-1 濃度顯著高于正常血壓者，收縮壓是吸煙者血清MCP-1 濃度的獨(dú)立決定因素，且ACS 更容易發(fā)生在長期吸煙的高血壓患者中；與吸煙者不同，非吸煙者血清MCP-1濃度與收縮壓或舒張壓無相關(guān)性。但也有研究表明，高血壓患者血清MCP-1 濃度與正常血壓者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［17］。國內(nèi)方水晶等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清MCP-1 濃度明顯高于正常組，且隨高血壓分級的增加逐漸升高，各級之間差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.4 年齡與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

Komiyama 等［15］的研究表明，無論吸煙與否，年齡都與血清MCP-1 濃度呈正相關(guān)，且年齡還是非吸煙者血清MCP-1 濃度獨(dú)立的決定因素。此外，Bennett 等［19］證實(shí)，隨著兒童年齡的增加，血清MCP-1 濃度逐漸升高。表明在沒有相關(guān)因素的影響下，健康成人及兒童血清MCP-1 濃度都與年齡呈正相關(guān)。

3.5 體質(zhì)量指數(shù)與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

國外已有研究證實(shí)，血清MCP-1 與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，這與國內(nèi)相關(guān)研究一致［20］。但Komiyama 等［15］發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)對MCP-1 的影響基于吸煙與否，在吸煙者中，體質(zhì)量指數(shù)與血清MCP-1 無相關(guān)性，但其卻是非吸煙者血清MCP-1 的獨(dú)立決定因素。表明MCP-1 與體質(zhì)量指數(shù)有著正性關(guān)系，但可能受其他因素的影響。

3.6 胰島素抵抗、肥胖與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

CCL2 可由肥胖患者成熟的脂肪細(xì)胞本身大量表達(dá)，其在單核/巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織的過程里起著中樞趨化作用，促炎癥單核細(xì)胞在脂肪組織中的吸收是導(dǎo)致低級別炎癥和胰島素抵抗（insulin resistant，IR）的關(guān)鍵，與肥胖患者IR 發(fā)生直接相關(guān)［21］。Rǎcǎtǎianu 等［22］也證實(shí)，IR 患者血清MCP-1 濃度明顯高于無IR 患者，且隨腹部體脂以及血清三酰甘油濃度的上升而上升。在探究高膽固醇飲食大鼠MCP-1 濃度的動物實(shí)驗(yàn)中，模型組大鼠血管炎癥分子MCP-1 mRNA 及蛋白表達(dá)均明顯高于健康大鼠［23］。表明CCL2 濃度與IR 以及體脂之間可能互為正相關(guān)，形成惡性循環(huán)參與到PCAD 的致病中。

4 早發(fā)冠心病的發(fā)生及進(jìn)展與單核細(xì)胞趨化蛋白-1的關(guān)系

AS 是PCAD 的基本病理學(xué)基礎(chǔ)，AS 病變從形成到累積達(dá)到CAD 造影陽性標(biāo)準(zhǔn)的過程是一種炎性改變過程，受諸多因子的影響，諸多的研究發(fā)現(xiàn)血清MCP-1 與AS 的發(fā)生及進(jìn)展過程有著密切聯(lián)系，成為CAD 早發(fā)及進(jìn)展的關(guān)鍵影響因子。

AS 為慢性炎癥性改變，循環(huán)中單核細(xì)胞向動脈壁內(nèi)膜損傷部位的遷移、黏附、聚集及活化是早期病變形成的中心環(huán)節(jié)，而MCP-1 在這中間發(fā)揮重要作用。早在1991年Yla-Herttuala 等［24］就在人類的AS 病變部位檢測到較高的MCP-1 表達(dá)，表明MCP-1 對AS 的發(fā)生、發(fā)展可能具有重要催化作用。這在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1缺乏可顯著下調(diào)低密度脂蛋白基因喪失小鼠的AS 病變范圍［25］。同理，抑制載脂蛋白（E）基因缺乏小鼠的CCR2，可有效抑制小鼠疾病模型中AS 的發(fā)生及發(fā)展［26］。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在ACS 患者中，血清MCP-1 濃度和CCR2 蛋白表達(dá)顯著增加，表明MCP-1與斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)［27］。

5 冠心病早發(fā)及進(jìn)展的可能機(jī)制與單核細(xì)胞趨化蛋白-1的關(guān)系

5.1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 在低密度脂蛋白膽固醇相關(guān)動脈粥樣硬化中的作用

“內(nèi)皮損傷學(xué)說”一直是海內(nèi)外學(xué)者討論的熱點(diǎn)，支持該學(xué)說的學(xué)者普遍認(rèn)為AS 相關(guān)危險(xiǎn)因素最后都會損傷動脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性，而低密度脂蛋白膽固醇可通過破損處進(jìn)入壁的內(nèi)膜并氧化修飾，對內(nèi)皮進(jìn)一步造成損傷。同時(shí)，單核細(xì)胞黏附因子表達(dá)增加，與內(nèi)皮黏附增加，并從內(nèi)皮間移入內(nèi)膜下，進(jìn)一步吞噬氧化后的低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞源性泡沫細(xì)胞，最終形成AS最早期病變。氧化后的低密度脂蛋白膽固醇還是一種有效的炎癥分子誘導(dǎo)劑，它通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放MCP-1，進(jìn)而誘導(dǎo)更多的單核細(xì)胞進(jìn)入動脈壁形成巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，促進(jìn)斑塊的形成、生長以及炎癥反應(yīng)［28］。這表明，內(nèi)皮的過早損傷以及MCP-1 對低密度脂蛋白膽固醇相關(guān)AS的誘導(dǎo)促進(jìn)作用可能是CAD早發(fā)及進(jìn)展的關(guān)鍵之一。

5.2 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 在平滑肌相關(guān)動脈粥樣硬化中的作用

在正常成人動脈中，平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)出一種維持血管張力的收縮表型。然而，在血管損傷后，它們轉(zhuǎn)變成一種合成表型，其特征是增殖和遷移增加，導(dǎo)致AS 的進(jìn)展和新內(nèi)膜增厚。Roque 等［29］對CCR2-/-和CCR2+/+兩種基因模型小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，在損傷動脈之后發(fā)現(xiàn)，CCR2-/-小鼠的內(nèi)膜增生較CCR2+/+小鼠明顯減少，由此推斷MCP-1/CCR2 通路是AS 平滑肌細(xì)胞增殖和遷移過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，與CAD 的早發(fā)及進(jìn)展密切相關(guān)。

5.3 單核細(xì)胞趨化蛋白-1 與血管膠原基質(zhì)之間的結(jié)合作用

PCAD 在相關(guān)危險(xiǎn)因素的作用下，內(nèi)皮的損傷不僅會使MCP-1 濃度升高，還會導(dǎo)致血管膠原基質(zhì)的暴露。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1 與血管膠原基質(zhì)之間存在結(jié)合作用，與膠原基質(zhì)結(jié)合的MCP-1 能誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移，這種反應(yīng)是由于MCP-1 所致，因?yàn)镸CP-1 抗體的使用可使這種遷移反應(yīng)明顯減少。此外，與膠原結(jié)合的MCP-1 與游離MCP-1相比，能引起更大的遷移反應(yīng)，清楚地顯示了一種活性的、與膠原結(jié)合的MCP-1梯度的存在，并表明MCP-1 與膠原的結(jié)合可能是加速單核細(xì)胞向體內(nèi)炎癥部位募集的原因［7］。這提示MCP-1 與血管內(nèi)皮損傷處膠原基質(zhì)的結(jié)合可能是斑塊過早形成并快速進(jìn)展的原因之一。

6 早發(fā)冠心病的藥物治療及預(yù)防與單核細(xì)胞趨化蛋白-1的關(guān)系

PCAD 的治療與MCP-1 密切相關(guān)。一方面，PCAD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素均能引起MCP-1 濃度的升高，故需嚴(yán)格控制傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，降低血清MCP-1 濃度，可減輕傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素通過MCP-1 致PCAD 的這部分效應(yīng)。另一方面，MCP-1是一種炎性因子，能促進(jìn)AS 的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致CAD的早發(fā)，因此，通過藥物阻斷“炎癥假說”機(jī)制在預(yù)防和治療AS 的發(fā)生、發(fā)展中有著重要地位［30］。Ni 等［31］開展了以MCP-1 為靶點(diǎn)的AS 治療研究，通過用N 端缺失的MCP-1 基因轉(zhuǎn)染載脂蛋白（E）基因缺乏小鼠，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后不僅有效抑制了小鼠AS 病變的發(fā)生，而且還能限制AS 的發(fā)展，使不穩(wěn)定的AS 斑塊轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的AS 斑塊，從而顯著地減輕AS 病變程度，這與Huma 等［11］推斷通過抑制CCR2 靶點(diǎn)來治療及預(yù)防AS 的觀點(diǎn)是一致的。

7 早發(fā)冠心病的診斷及監(jiān)測與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

為了預(yù)防CAD 的早發(fā)，可對AS 斑塊早期分子標(biāo)記物進(jìn)行成像，并量化疾病進(jìn)展的程度，進(jìn)行早期干預(yù)。Kao等［32］將單核細(xì)胞靶向氧化鐵磁性納米粒與MCP-1 結(jié)合，作為診斷及量化AS 進(jìn)展的工具，發(fā)現(xiàn)MCP-1-磁性納米粒結(jié)合模型在體外熒光顯像中與單核細(xì)胞共定位，進(jìn)一步在載脂蛋白（E）基因缺失小鼠中注射磁性納米粒，通過體內(nèi)成像系統(tǒng)和磁共振成像，在單核細(xì)胞聚集的特定器官或區(qū)域（尤其是AS 模型小鼠的主動脈）中發(fā)現(xiàn)大量磁性納米粒聚集，染色實(shí)驗(yàn)證實(shí)MCP-1-磁性納米粒結(jié)合模型與AS 斑塊的共定位，這不僅證實(shí)了MCP-1 趨化單核細(xì)胞致AS 的能力，還表明MCP-1-磁性納米粒模型結(jié)合體外成像系統(tǒng)作為AS 的診斷及監(jiān)測工具具有廣闊的應(yīng)用前景，為PCAD 的診斷提供了新思路。

8 早發(fā)冠心病的預(yù)后與單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的關(guān)系

Ding 等［33］發(fā)現(xiàn)，CAD 患者血清MCP-1 濃度與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈非線性相關(guān)，MCP-1 的低濃度和高濃度都與CAD 患者的全因和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，MCP-1與斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)，是ACS 后梗死心肌不良重構(gòu)的重要介質(zhì)。研究表明，MCP-1 濃度的基線升高和持續(xù)升高可能是ACS 事件后病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。同時(shí)，盡管MCP-1 參與AS 的發(fā)病機(jī)制，但它對亞臨床AS 患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測可能沒有意義［34］。MCP-1 對CAD 的預(yù)后評估是基于MCP-1 對AS 斑塊的作用而言，PCAD 作為CAD 的一員，其斑塊為軟斑塊，較成熟CAD 更加敏感，MCP-1 對于PCAD的預(yù)后評估更加有意義。

9 總結(jié)與展望

MCP-1 具有誘導(dǎo)和活化單核/巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮下炎癥反應(yīng)區(qū)域黏附和遷移的能力，是AS 發(fā)生、發(fā)展中不可或缺的一部分。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)MCP-1 與CAD 的早發(fā)及進(jìn)展有著密切聯(lián)系，不僅與PCAD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，更直接參與PCAD 發(fā)病的多種炎性機(jī)制。MCP-1 相對傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素更具參考意義，它可成為PCAD 的潛在危險(xiǎn)指標(biāo)，為PCAD 的預(yù)防、診治以及改善預(yù)后提供新方向。