中藥外用治療慢性筋骨病損的臨床應(yīng)用與研究

詹紅生

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院石氏傷科醫(yī)學(xué)中心，上海201203；上海市中醫(yī)藥研究院骨傷科研究所，上海201203

慢性筋骨病損是與急性創(chuàng)傷引起的筋骨損傷相對應(yīng)的另一類筋骨系統(tǒng)傷病，占門診病患的比例逐漸增高。其或因急性損傷失治誤治、或因慢性積累性損傷失代償，加之增齡過程中身體內(nèi)環(huán)境的病理生理改變，臨床上往往呈現(xiàn)出局部筋骨損傷與整體某些臟腑功能失調(diào)并存的復(fù)雜表現(xiàn)，就治療而言，中藥外用是不可或缺的重要方面。

1 臨床研究

中藥單獨外用或聯(lián)合其他治療方法，可用于治療腰椎間盤突出癥、慢性腰肌勞損、勞損性腰痛、腰三橫突綜合征、下腰痛、早期股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)滑膜炎、踝關(guān)節(jié)軟組織撞擊綜合征、跟痛癥、頸椎?。i性、神經(jīng)根型、椎動脈型）、頸肩肌筋膜炎、肩周炎、肱骨外上髁炎、屈指肌腱狹窄性腱鞘炎、骨科術(shù)后恢復(fù)期疼痛、骨折延遲愈合、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等病癥。

“奇正消痛貼膏臨床應(yīng)用專家共識”基于81 篇隨機對照臨床試驗進行資料提取和數(shù)據(jù)綜合分析，采用GRADE 證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)體進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，該貼膏治療急慢性扭挫傷（軟組織損傷）、骨關(guān)節(jié)炎、下腰痛、肩周炎、頸椎病、骨科術(shù)后恢復(fù)期疼痛、其他骨骼肌肉疼痛的有效性證據(jù)等級皆為C 級[1]。一篇納入了11 項隨機對照臨床試驗、樣本總量為1 102 例的Meta 分析結(jié)果顯示，穴位貼敷療法或聯(lián)合其他療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于某些非甾體類抗炎藥，而與扶他林乳膠劑、痛點封閉治療的療效相當(dāng)；在改善疼痛VAS 評分和Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分方面優(yōu)于對照組，而在改善WOMAC 評分方面與對照組相當(dāng)[2]。

一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的臨床試驗結(jié)果顯示，復(fù)方紫荊消傷巴布膏用于治療慢性軟組織損傷，觀察終點14d 時，在疼痛VAS 評分、局部壓痛和腫脹、功能障礙改善方面，皆優(yōu)于安慰劑對照組[3]。一項隨機、單盲、安慰劑平行對照臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，骨通貼膏可有效減輕骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛癥狀，而關(guān)節(jié)穴位貼敷的效果更優(yōu)[4]；另一項隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示，骨通貼膏能夠有效減輕肩周炎患者肩痛癥狀，并在改善肩關(guān)節(jié)活動度和功能障礙方面表現(xiàn)出顯著的療效[5]。一項隨機、陽性藥平行對照、多中心的臨床試驗結(jié)果顯示，基于傳統(tǒng)制劑工藝的“易層”貼敷緩解膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝痛、關(guān)節(jié)腫脹和功能障礙的療效優(yōu)于南星止痛膏[6]。

對于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者，在常規(guī)多模式止痛措施的基礎(chǔ)上，將白脈軟膏均勻涂抹于醫(yī)用紗布上，敷于患肢疼痛部位，并以彈力繃帶進行固定，可顯著提高緩解患者疼痛癥狀的臨床效果[7]。

這些西醫(yī)學(xué)認為完全不同的疾病，從中醫(yī)學(xué)角度來看，卻有著相似的病機特點，比較常見的是風(fēng)寒、痰濕、瘀血閉阻于經(jīng)絡(luò)，氣血運行失暢，表現(xiàn)為酸脹、疼痛、麻木等，病久邪郁化熱，則出現(xiàn)局部水腫、伴皮膚紅熱等癥狀。因此，遵循中醫(yī)學(xué)異病同治原則，區(qū)分患者證候的寒、熱之性，可以選擇合適的中藥進行治療。

2 藥物研究

2.1 應(yīng)用的藥物種類研究 有研究者統(tǒng)計了中藥熏蒸、中藥熱奄包、中藥溻漬療法、外貼膏藥、隔藥餅灸等95 首中藥外用方劑，涉及127 味中藥，其中，使用頻次20 次及以上、由高到低依次為紅花、當(dāng)歸、川芎、獨活、川烏、沒藥、牛膝、乳香、透骨草、草烏、伸筋草、威靈仙、桂枝、杜仲、細辛、羌活、防風(fēng)、桑寄生、木瓜、雞血藤、秦艽。從中藥的作用功效分析，祛風(fēng)濕藥使用最多、占32.52%，其次是活血化瘀藥、占28.05%，其他還有解表藥、占11.96%，補虛藥、占10.11%[8]。

在膝骨關(guān)節(jié)炎方面，有研究者在10年的文獻中檢索出376 篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)文章，涉及463 味中藥，從中分析出使用頻次最高的前10 位藥物為透骨草、牛膝、紅花、伸筋草、杜仲、川烏、草烏、海桐皮、威靈仙、乳香。同時，還總結(jié)出使用頻次居前10 位的藥對，依次為牛膝-當(dāng)歸、川烏-草烏、桃仁-紅花、乳香-沒藥、伸筋草-透骨草、當(dāng)歸-川芎、五加皮-杜仲、桑枝-桂枝、威靈仙-羌活、三棱-莪術(shù)。從中藥作用功效來看，以祛風(fēng)除濕、活血化瘀、補肝腎強筋骨為主[9]?；旧戏从沉酥兴幫庥弥委熉越罟遣p的用藥特點和一般性規(guī)律，可根據(jù)患者具體病情來選用。

2.2 藥物劑型與使用方法研究 外用中成藥以貼膏、膏藥、巴布劑、軟膏等為常用劑型，近來也開始有中藥凝膠劑出現(xiàn)。根據(jù)劑型不同，可以配合其他治療方法一起使用，以獲得更好的臨床效果。

軟膏、凝膠類藥物，作為手法治療的介質(zhì)來使用，一舉兩得。一方面，慢性筋骨病損的核心病機是筋出槽骨錯縫，診斷和治療的關(guān)鍵點是通過一定的手法處理筋傷[10]，手法作為診治慢性筋骨病損的首選方法，常用的按、撥、揉、推、摩、擦手法，大多情況下需要用到介質(zhì)；另一方面，手法操作可以促進外用藥的吸收，如摩法、擦法，患者有了親身體驗之后，即可自行操作而取效，這是醫(yī)患合作，提高療效的重要途徑之一。此外，也可將藥膏、凝膠涂于患處，配合物理透藥儀進行治療。

傳統(tǒng)外治方法如中藥熏蒸、中藥熱奄包、中藥溻漬療法，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“外治之理即內(nèi)治之理”的理論，在中藥煎劑口服的同時，也可外用，一般是將前兩次煎煮的藥液口服，剩下的藥渣再次煎煮后，或者單獨開具中藥飲片外用藥處方進行煎煮，將藥液水溫調(diào)整至40°左右，進行熏蒸、浸泡、溻漬、或沖洗患處，每次20～30 min，每天1 次。中藥熱奄包、濕熱敷，則是將中藥飲片裝入棉織物袋中，經(jīng)水濕潤后蒸熱，待溫度合適時敷于患處，每次20～30 min，每天1～2 次。

“易層”貼敷則是在上海石氏傷科三色敷藥基礎(chǔ)上演化出來一種傳統(tǒng)外治貼敷技術(shù)，即將制備好的三色敷藥和三黃油膏，分別灘涂于三層桑皮紙的夾層之間，三色敷藥在上層、三黃油膏在下層，貼敷于患處，每貼藥可連續(xù)敷24～36 h，更換1 次。有研究顯示，采用微機電系統(tǒng)微針促透技術(shù)則能夠進一步提高“易層”貼敷的臨床療效[11]。

3 基礎(chǔ)研究

3.1 藥理作用與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 中藥外用具有消炎、鎮(zhèn)痛、消腫和延緩病理進程的作用。以5%甲醛注入大鼠足跖皮下制備急性炎癥模型，骨通貼膏局部貼敷可顯著抑制模型大鼠足跖腫脹，顯著降低血清和炎癥組織中NO、5-HT、HIS 和PGE2 含量，顯著升高炎癥組織中IL-6 含量，炎癥組織的皮下水腫和炎癥細胞浸潤等病理變化也得到了相應(yīng)改善[12]。

通過切斷家兔左后肢前交叉韌帶方法造成KOA模型，采用“易層”貼敷技術(shù)進行治療，能夠顯著抑制模型家兔膝關(guān)節(jié)滑膜中基質(zhì)金屬蛋白酶-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達，從而減緩了軟骨基質(zhì)降解和KOA的病理進程[13]。在膝關(guān)節(jié)腔注射碘乙酸鈉造成的大鼠KOA 模型中，“易層”貼敷可顯著降低血清IL-1 、IL-6、TNT-β含量和升高血清IL-10 含量，顯著減少關(guān)節(jié)滑膜組織中炎性細胞浸潤，顯著下調(diào)高遷移率族蛋白1（HMGB1）和-SMA、TIMP1、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白與mRNA 水平的表達，提示“易層”貼敷治療能夠抑制KOA 大鼠病變關(guān)節(jié)滑膜纖維化，其作用機制可能與抑制HMGB1 表達、平衡促炎因子和抑炎因子有關(guān)[14]。

采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對復(fù)方南星止痛膏的化學(xué)成分進行分析和鑒定，共鑒定和推測出58 個化合物，包括生物堿類、黃酮類、香豆素類、有機酸及川芎內(nèi)酯類等，其中12 個化合物經(jīng)對照品驗證[15]。應(yīng)用HPLC 法建立骨通貼膏(丁公藤、麻黃、當(dāng)歸、干姜等) 指紋圖譜并結(jié)合兩種LC/MS 聯(lián)用技術(shù)進行多成分結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果顯示，以Z-藁本內(nèi)酯為參照物峰，確定了骨通貼膏HPLC 指紋圖譜，指定了19 個共有峰(21 個化學(xué)成分)，10 批次骨通貼膏HPLC 指紋圖譜相似度大于0.990[16]。

3.2 藥物安全性研究 中藥外用制劑中含有的重金屬等成分一直是令人擔(dān)憂的重要安全性問題。采用BCR連續(xù)提取白脈軟膏及其礦物原料藥（陽起石、堿花）中的鉛、鎘、砷、汞、銅元素，按照提取的難易程度劃分為不同的提取形態(tài)，采用ICP-MS 法對不同提取形態(tài)的各種元素進行測定，以此對樣品中的不同提取形態(tài)各元素的含量和分布進行分析。結(jié)果顯示，按檢測樣品統(tǒng)計，白脈軟膏中鉛、鎘、砷、汞、銅元素多以殘渣態(tài)、水溶態(tài)存在；陽起石中多以可還原態(tài)、殘渣態(tài)存在；堿花中多以可還原態(tài)、可氧化態(tài)、殘渣態(tài)存在。按元素提取形態(tài)統(tǒng)計，鉛在樣品中主要以殘渣態(tài)、可還原態(tài)、可氧化態(tài)存在；鎘主要以殘渣態(tài)存在；砷主要以殘渣態(tài)、弱酸態(tài)、可還原態(tài)存在；汞主要以可還原態(tài)、可氧化態(tài)、殘渣態(tài)存在；銅主要以殘渣態(tài)、弱酸態(tài)、可還原態(tài)存在。水溶態(tài)和弱酸態(tài)在陽起石的5 種元素總和中占5.6%，堿花為19.94%，白脈軟膏為15.12%。由此得出結(jié)論認為，在白脈軟膏、陽起石和堿花中，鉛、鎘、砷、汞、銅在5 種元素提取形態(tài)（水溶態(tài)、弱酸態(tài)、可還原態(tài)、可氧化態(tài)、殘渣態(tài)）中均有檢出，且含量具有比較明顯的差異。單從檢測數(shù)據(jù)角度分析，推測樣品的安全性符合要求[17]。而采用HPLC 法對白脈軟膏中的主要成分甘草苷、甘草酸銨、甘松新酮、姜黃素進行含量測定，所建立的指紋圖譜可以用于質(zhì)量評價和控制[18]。

4 結(jié)語

中藥外用治療慢性筋骨病損類疾病，歷史久遠，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，某些臨床有效性也初步獲得了一些中等強度的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，隨著制劑工藝和劑型的改進，臨床使用的便捷性有所提高，是值得不斷深入研究的重要領(lǐng)域。但是，針對某種或某類制劑，開展臨床評價、作用機制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其安全性和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性研究報告尚十分罕見。同時，對于病情纏綿、合并臟腑功能失常的患者，也需要與內(nèi)服中藥協(xié)同治療，以獲得更好的臨床療效。