抗血小板藥物在PCI圍手術(shù)期應(yīng)用進(jìn)展

張 彤（廣西賀州市人民醫(yī)院綜合內(nèi)科 賀州 542899）

目前隨著生活條件的改善，冠心病的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢。冠心病全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，主要是指冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化而引起血管狹窄或閉塞，造成心肌缺血、缺氧導(dǎo)致的心臟病，常因心肌缺血缺氧出現(xiàn)心慌胸悶、心律不齊、心絞痛等癥狀[1]。誘發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素較多，主要包括三高、肥胖、不合理的生活方式以及缺乏體力活動等，且其急性發(fā)作常與季節(jié)變化、突然情緒波動、酗酒等密切相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)危及生命。大量臨床研究指出，采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）冠心病，能恢復(fù)血流灌注，改善心肌供血，緩解心絞痛等臨床癥狀[2-4]。

PCI術(shù)是指經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄堵塞的冠脈血管，以起到改善心肌供血的治療方法。對存在溶栓禁忌的嚴(yán)重冠心病患者，PCI術(shù)是緩解癥狀的最有效措施之一，但在術(shù)后易出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成、冠狀動脈急性堵塞等心血管不良事件。有研究指出，對行PCI術(shù)的圍術(shù)期給予抗血小板藥物治療，能有效降低心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)性[5]?？寡“逅幬锟梢种蒲“宓沫h(huán)氧化酶生長，從而可抑制血液凝固，降低支架內(nèi)血栓形成等不良事件發(fā)生率。但在術(shù)中需給予靜脈肝素抗凝，圍術(shù)期需給予抗血小板藥物防止支架內(nèi)血栓形成，極易導(dǎo)致出現(xiàn)圍術(shù)期出血并發(fā)癥[6]。應(yīng)根據(jù)基本情況合理應(yīng)用抗血小板藥物，降低發(fā)生血管出血的危險(xiǎn)性，盡量做到防患于未然。本文主要總結(jié)抗血小板藥物在冠心病PCI圍術(shù)期的應(yīng)用，旨在為冠心病PCI圍術(shù)期的藥物應(yīng)用提供依據(jù)。

1 抗血小板治療

血小板是從骨髓成熟的聚合細(xì)胞胞漿解脫下來的小塊胞質(zhì)，對機(jī)體的止血功能極為重要，當(dāng)機(jī)體血管創(chuàng)傷失血時(shí)，血小板會迅速黏附于創(chuàng)傷處，經(jīng)過復(fù)雜的生理反應(yīng)產(chǎn)生凝血酶，使創(chuàng)口附近的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，而纖維蛋白可使血小板聚集成團(tuán)形成止血栓子，從而起到止血作用。有研究指出，血小板與血管內(nèi)皮組織的形成密切相關(guān)，可保護(hù)血管內(nèi)皮組織，參與內(nèi)皮修復(fù)，具有抑制動脈粥樣硬化形成的作用[7]。

目前國內(nèi)有報(bào)道指出，對PCI術(shù)圍術(shù)期給予抗血小板治療，能有效降低支架內(nèi)血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性[8]?？寡“逅幬锸峭ㄟ^抑制血小板的環(huán)氧化酶生長，起到抑制血小板活化擴(kuò)增、減緩血小板聚集速度的作用，從而可減少血液凝固。白艷艷等[9]研究指出，對冠心病給予抗血小板藥物治療，可明顯延長凝血酶原時(shí)間，降低血液凝固速度，改善動脈粥樣硬化程度。不同患者因?qū)寡“逅幬锏姆磻?yīng)性不同，導(dǎo)致出現(xiàn)出血事件的概率不同，對抗血小板藥物的抑制效果越低，發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)就越高。因此在應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注血小板反應(yīng)性，盡量降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)抗血小板藥物作用機(jī)理，可將其分為抑制血小板活化擴(kuò)增類和抑制血小板聚集類藥物，抑制血小板活化擴(kuò)增類藥物可通過抑制血小板增殖、分化、活化減少血栓的形成；抑制血小板聚集類藥物能夠抑制血小板黏附、聚集發(fā)揮治療作用。劉力榕等[10]報(bào)道指出，對行PCI術(shù)的圍術(shù)期給予抑制血小板活化擴(kuò)增類和抑制血小板聚集類藥物治療，均可起到較好的臨床效果。

2 抑制血小板活化擴(kuò)增的藥物

2.1 血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）抑制劑：TXA2是由血小板微粒體合成并釋放的一種具有強(qiáng)烈促進(jìn)血管收縮和血小板聚集作用的生物活性物質(zhì)，可促進(jìn)血管收縮，并能激活血小板。在機(jī)體正常生理狀態(tài)下血漿TXA2含量增多會導(dǎo)致血小板聚集，并會造成血栓形成。

2.1.1 阿司匹林：阿司匹林是目前在抗血小板治療中應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，主要通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶（COX）活性，阻斷TXA2的合成，從而發(fā)揮抗血小板的作用。阿司匹林在服用后1h即可達(dá)到峰值血藥濃度，主要在小腸上段吸收，并以結(jié)合代謝物和游離水楊酸從腎臟排泄。

2.2 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）P2Y12受體拮抗劑：ADP存在于血小板細(xì)胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，血小板發(fā)生凝集反應(yīng)后被釋放，ADP可通過血小板膜上的P2Y12受體影響血小板的生物學(xué)行為及性狀，從而可促進(jìn)血小板作用，加速凝聚。李超等[11]研究指出，采用ADPP2Y12受體拮抗劑治療PCI術(shù)患者，能抑制血小板增殖、降低血小板生物活性，從而可有效降低心源性死亡、心絞痛復(fù)發(fā)等心血管不良事件發(fā)生率。

2.2.1 噻吩吡啶類

2.2.1.1 噻氯匹啶：噻氯匹啶為抗血小板黏附藥物，對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有較強(qiáng)的拮抗作用，可抑制血小板釋放，從而起到抗血小板作用。PCI術(shù)圍術(shù)期給予噻氯匹啶治療，能降低心絞痛復(fù)發(fā)率，并可減少急性支架內(nèi)血栓的形成。

2.2.1.2 普拉格雷：普拉格雷是一種無活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素酶的代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物，能夠不可逆地抑制血小板上的ADP受體結(jié)合，從而起到抗血小板作用。朱玉江等[12]報(bào)道指出，普拉格雷比氯吡格雷有更強(qiáng)的抗血小板作用，且起效較快。普拉格雷具有較好的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率，并且具有較高的生物利用度，起效較快，能夠降低個(gè)體間生物利用度不同引起的療效差異。

2.2.2 非噻吩吡啶類

2.2.2.1 替卡格雷：替卡格雷是具有選擇性的小分子抗血小板藥物，可起到較好的抗凝作用。有研究指出，替卡格雷對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且PCI術(shù)后在口服替卡格雷后起效較快，能有效改善臨床癥狀。

2.2.2.2 坎格雷羅：坎格雷羅是首個(gè)可逆性的ADP受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗血小板作用，但不會明顯增加出血發(fā)生率。鄭剛等[13]研究指出，相比其他抗血小板藥物，坎格雷羅可顯著減少圍術(shù)期支架內(nèi)血栓的發(fā)生，并且不會增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2.3 替格瑞洛：替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，可與血小板可逆性結(jié)合，且在停藥后不會影響血小板的生物活性，主要是通過抑制ADP途徑介導(dǎo)的血小板聚集起到抗血小板作用，能夠改善冠脈血流，預(yù)防血栓形成。

2.3 凝血酶受體拮抗劑：凝血酶又可稱為凝血因子，是機(jī)體發(fā)生凝血的最終產(chǎn)物。無論是外源性凝血反應(yīng)還是內(nèi)源性凝血途徑，都會激活凝血酶，發(fā)揮凝血作用。Vorapaxa為莫克公司研發(fā)的血小板蛋白酶活化受體拮抗劑，可有效減少缺血性卒中的發(fā)生，并能降低冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性；Atopaxar是口服的可逆性凝血酶受體拮抗劑，冠心病患者在服用Atopaxar后明顯改善心肌血流灌注。朱洪斌等[14]對PCI術(shù)圍術(shù)期給予Vorapaxa治療，證實(shí)了該藥物會降低支架內(nèi)血栓的形成。

3 抑制血小板聚集的藥物

3.1 血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）lIb/Ⅲa受體抑制劑

3.1.1 阿西單抗：阿西單抗是一種生物藥品制劑，可選擇性地阻斷血小板GPlIb/Ⅲa受體，抑制纖維蛋白原、纖維蛋白結(jié)合素與激活的血小板結(jié)合。臨床上在PCI術(shù)后使用阿西單抗作為輔助治療，可降低血管堵塞的危險(xiǎn)性。但有研究表明，阿西單抗具有潛在的免疫原性，易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，且會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

3.1.2 替羅非班：替羅非班是常用的抗心絞痛藥物，是一種血小板受體GPlIb/Ⅲa高選擇性拮抗劑，可與GPlIb/Ⅲa受體結(jié)合，競爭性阻斷纖維蛋白原與血小板受體結(jié)合，能夠抑制血小板活化反應(yīng)。梁亞君等[16]研究指出，采用替羅非班治療PCI術(shù)后，能降低血小板介導(dǎo)的血栓形成率，對血小板聚集的抑制作用與劑量有關(guān)，抑制作用是可逆的，在停藥后血小板的聚集功能恢復(fù)。

3.2 磷酸二酯酶抑制劑

3.2.1 雙嘧達(dá)莫：有研究指出，雙嘧達(dá)莫應(yīng)用于PCI圍術(shù)期，可擴(kuò)張管狀血管，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)[17]。雙嘧達(dá)莫在心血管科室常用于冠心病的抗血小板凝聚，可減輕冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，降低缺血性卒中的發(fā)生率。雙嘧達(dá)莫高劑量時(shí)可抑制血小板釋放，低劑量時(shí)可抑制血小板聚集。其治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)也與其劑量有關(guān)，治療劑量內(nèi)不良反應(yīng)輕且短暫，但長期服用會出現(xiàn)頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。

3.2.2 西洛他唑：西洛他唑是一種抗血小板聚集且能夠擴(kuò)張動脈血管的藥物，是動脈硬化常用的治療藥物，能夠延緩動脈硬化的進(jìn)展，改善臨床癥狀。倪楚民等[18]對行PCI治療的術(shù)前給予西洛他唑治療，證實(shí)該藥物能降低血脂水平，減少心血管不良事件的發(fā)生。

4 抗血小板禁忌癥

大量研究表明，抗血小板藥物能預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，但也會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。嚴(yán)重控制不佳的高血壓患者，在服用抗血小板藥物后會增加出現(xiàn)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)；活動性消化不良患者長期服用抗血小板藥物后會增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)；妊娠期、先兆流產(chǎn)服用抗血小板藥物會導(dǎo)致流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，如患者伴有出血性疾病或活動性消化不良、嚴(yán)重高血壓，應(yīng)禁止使用抗血小板藥物治療。

5 不良反應(yīng)

朱國騰等[21]研究指出，長期服用抗血小板藥物會出現(xiàn)胃腸道不適和消化道出血等不良反應(yīng)，少數(shù)還可發(fā)生哮喘、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。在進(jìn)行抗血小板治療時(shí)盡量避免同時(shí)使用非甾體類抗炎藥物。孫佳玉等[22]報(bào)道指出，布洛芬可直接影響阿司匹林等藥物的抗血小板作用，降低保護(hù)心臟及預(yù)防中風(fēng)的作用。在PCI術(shù)圍術(shù)期采用抗血小板藥物治療時(shí)，出血危險(xiǎn)性與劑量呈正相關(guān)，因此給予抗血小板藥物治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，盡量少與其他抗血小板和抗凝藥物聯(lián)合用藥，否則會增加出血危險(xiǎn)。

6 總結(jié)

在PCI術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用抗血小板藥物治療，可預(yù)防支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件，但在抑制血栓形成的同時(shí)又會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此在進(jìn)行PCI圍術(shù)期抗血小板藥物治療時(shí)，應(yīng)即時(shí)檢測血小板反應(yīng)性，力求在降低血栓性事件發(fā)生的同時(shí)，能夠控制出血風(fēng)險(xiǎn)，以降低出現(xiàn)動脈出血的危險(xiǎn)。