多模態(tài)磁共振功能成像評(píng)估腦膠質(zhì)瘤IDH1基因狀態(tài)的研究進(jìn)展

李安琪 綜述 丁爽 審校

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)最常見(jiàn)的腫瘤，膠質(zhì)瘤占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的比例將近28%，占惡性腫瘤的80%左右，其發(fā)病率仍有逐年上升的趨勢(shì)[1]。

2008年，Parsons等[2]發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷有著非常重要的意義。2016年版 WHO中樞神經(jīng)腫瘤分類將IDH作為新分類標(biāo)準(zhǔn)的條件之一，列入腫瘤分類的關(guān)鍵要素[3]。大量研究表明，IDH1突變與膠質(zhì)瘤預(yù)后有著非常密切的關(guān)系[4]；隨后，Leu等[5]研究發(fā)現(xiàn)IDH1突變膠質(zhì)瘤的預(yù)后明顯好于IDH1野生型膠質(zhì)瘤，認(rèn)為IDH1突變可能成為新治療靶點(diǎn)。而且近年來(lái)隨著藥物的不斷研發(fā)，IDH1相關(guān)靶向藥物取得較好的進(jìn)展[6-7]，通過(guò)評(píng)估腫瘤的IDH1突變狀態(tài)，能更好地指導(dǎo)外科醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療。因此在術(shù)前評(píng)估膠質(zhì)瘤的IDH1突變狀態(tài)對(duì)治療方案的設(shè)計(jì)及預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要意義。

MRI是腦膠質(zhì)瘤診斷的常用影像學(xué)檢查方法。由于部分高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤在MRI常規(guī)序列上有著相似的影像學(xué)表現(xiàn)，相關(guān)研究報(bào)道10%～20%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤會(huì)表現(xiàn)出強(qiáng)化，10%～38 %的高級(jí)別膠質(zhì)瘤不強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化，說(shuō)明腫瘤強(qiáng)化程度與惡性程度并不完全一致，故應(yīng)用常規(guī)MRI序列對(duì)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)診斷的準(zhǔn)確度不高[8-10]，因此需要應(yīng)用多模態(tài)磁共振功能成像。多模態(tài)磁共振功能成像可從解剖水平、功能水平以及分子水平對(duì)腦腫瘤進(jìn)行更加全面、系統(tǒng)和精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)。在臨床工作中，常用的多模態(tài)磁共振功能技術(shù)包括擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted Imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)、磁共振波譜成像(MRI spectroscopy，MRS)等。

DWI

DWI通過(guò)施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，可以用于評(píng)估活體組織在生理或病理狀態(tài)下的水分子布朗運(yùn)動(dòng)(即擴(kuò)散運(yùn)動(dòng))情況。當(dāng)活體組織發(fā)生病理改變時(shí)，其中的水分子擴(kuò)散速率也將發(fā)生不同程度改變，從而使DWI上的信號(hào)發(fā)生改變。因此，DWI可無(wú)創(chuàng)性評(píng)估組織細(xì)胞密度，預(yù)測(cè)組織細(xì)胞增殖活性。DWI定量指標(biāo)為表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)。相關(guān)研究表明，較低的ADC值偏向于高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷，而較高的ADC值則傾向于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷[11]，但此關(guān)系并非絕對(duì)，由于高級(jí)別膠質(zhì)瘤常伴有多種組織學(xué)形態(tài)特征改變，如水腫、壞死、出血、囊性變或黏液變等也可影響水分子擴(kuò)散程度，并且瘤周大面積水腫引起的組織受壓也可引起腫瘤ADC值降低。嘗試?yán)肁DC值來(lái)評(píng)估IDH突變狀態(tài)較其他功能性檢查具有更大的臨床意義和實(shí)用性。

Thust等[12]對(duì)非強(qiáng)化的WHOII/III級(jí)膠質(zhì)瘤進(jìn)行研究，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化工具對(duì)腫瘤單層最大截面和整體腫瘤容積進(jìn)行了ADC分析，結(jié)果表明ADC值有助于識(shí)別未強(qiáng)化的膠質(zhì)瘤的分型，IDH1野生型膠質(zhì)瘤的ADC 值低于 IDH1突變型腫瘤，他們提出ADC比值≤1.8可以作為非強(qiáng)化膠質(zhì)瘤新的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。Leu等[13]探討了DWI信號(hào)能否識(shí)別膠質(zhì)瘤IDH分子亞群：IDH1野生型膠質(zhì)瘤、IDH1突變1p19q完整型以及IDH1突變1p19q聯(lián)合缺失型；結(jié)果表明在三個(gè)不同的基因亞型中，ADC值具有很高的判別性，特別是在IDH1突變型與IDH1野生型之間。總的來(lái)說(shuō)，上述結(jié)果表明ADC值測(cè)量是一種簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的分子分型方法，與組織學(xué)特征相比，DWI可以較好地區(qū)分腫瘤基因分型，可用于非強(qiáng)化型膠質(zhì)瘤的分子分型，特別適用于鑒別 IDH1野生型腫瘤。

DTI

DTI是基于DWI技術(shù)上新的磁共振成像技術(shù)，通過(guò)施加6個(gè)以上方向的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，從而在三維空間內(nèi)能更全面地獲得體素內(nèi)水分子的各向異性程度及擴(kuò)散情況；定量研究的主要參數(shù)有表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、相對(duì)各向異性(relative anisotropy，RA)及評(píng)價(jià)各向同性的平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)[14]。

Tan等[15]通過(guò)對(duì)112例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤的DTI指標(biāo)包括最大FA、rmFa、最小ADC和rmADC，有可能區(qū)分IDH1突變的膠質(zhì)瘤與未突變的Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)腫瘤。IV級(jí)腫瘤中的最小ADC值和rmADC有助于區(qū)分IDH1突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與未突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。rmADC是無(wú)創(chuàng)檢測(cè)不同腫瘤等級(jí)突變的最佳指標(biāo)。后續(xù)有學(xué)者對(duì)90例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了回顧性研究，研究結(jié)果表明最大FA值和最小ADC值是區(qū)分有與無(wú)IDH1突變的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的有效DTI參數(shù)。IDH1突變的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的FA值明顯低于無(wú)IDH1突變的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。因此，他們認(rèn)為DTI可以為無(wú)創(chuàng)性評(píng)估腫瘤的IDH狀態(tài)提供一種新的方法。并且DTI指標(biāo)的定量分析為IDH1突變導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中腫瘤增殖和血管生成改變的觀點(diǎn)提供了支持[16]。

DKI

DKI是DTI在技術(shù)上的延伸，用于探查水分子的非高斯擴(kuò)散特性。與DTI技術(shù)相比，DKI可以提供更多組織微觀結(jié)構(gòu)的信息。DKI技術(shù)的常用參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)等[17]。MK是應(yīng)用最為廣泛的DKI參數(shù)，可以反映組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，如腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞異型性、細(xì)胞核的多形性越明顯，間質(zhì)中血管增生越豐富，則MK值越高[18-19]。

Hempel等[20]對(duì)50例經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化平均峰度(Normalized mean kurtosis，MKn)和平均擴(kuò)散率(Normalized mean diffusivity，MDn)測(cè)量，結(jié)果顯示IDH1突變的腫瘤的MKn值明顯低于IDH1野生型腫瘤，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的MKn值明顯高于星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)瘤。MK可用于深入了解有關(guān)IDH1突變狀態(tài)的膠質(zhì)瘤?？紤]到這些分子標(biāo)記的診斷和預(yù)后意義，他們認(rèn)為MK是一種有潛力的膠質(zhì)瘤體內(nèi)生物標(biāo)記物。Zhao等[21]應(yīng)用DKI和DTI綜合評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤腫瘤分級(jí)、IDH1突變狀態(tài)和腫瘤增殖率，他們認(rèn)為與DTI相比，DKI在膠質(zhì)瘤術(shù)前綜合評(píng)價(jià)方面具有很大優(yōu)勢(shì),多變量Logistic模型分析進(jìn)一步提高了膠質(zhì)瘤分級(jí)的診斷價(jià)值；在所有參數(shù)中，KA(敏感度74%，特異度75%，曲線下面積0.72)對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)、IDH1突變狀態(tài)和細(xì)胞增殖率的診斷價(jià)值最高，是一個(gè)有應(yīng)用前景的影像學(xué)指標(biāo)。

PWI

PWI是利用示蹤劑顯示腦血管系統(tǒng)信號(hào)變化的成像方法，示蹤劑可以是內(nèi)源性(動(dòng)脈血)或外源性大分子對(duì)比劑(釓對(duì)比劑)。動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)是使用動(dòng)脈血作為示蹤劑的內(nèi)源性PWI方法，動(dòng)態(tài)磁敏感性對(duì)比加權(quán)成像(dynamic susceptibility sontrast,DSC)和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)灌注(dynamic susceptibility enhancement,DCE)則是外源性PWI方法。

DSC利用團(tuán)注順磁性對(duì)比劑首次通過(guò)血管時(shí)，引起血管周圍磁場(chǎng)的變化，縮短相應(yīng)的T2*弛豫時(shí)間，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦腫瘤微血管密度、血管新生程度和血管生成活性的準(zhǔn)確評(píng)估。定量指標(biāo)腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)和平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time，MTT)是DSC常用的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并被廣泛用于膠質(zhì)細(xì)胞瘤的術(shù)前分級(jí)、分子分型和預(yù)后評(píng)價(jià)。

Tan等[22]通過(guò)回顧性研究WHO Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)IDH1突變型膠質(zhì)瘤與 IDH1野生型膠質(zhì)瘤患者的rCBV值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，DSC磁共振成像提供的rCBV比值可能是檢測(cè)膠質(zhì)瘤中IDH1基因類型的潛在成像特征。利用rCBV值作為DSC磁共振成像的一個(gè)特征，用于評(píng)價(jià)不同級(jí)別腫瘤細(xì)胞中 IDH基因的狀態(tài)。IDH1野生型膠質(zhì)瘤的rCBV 值均高于同一WHO級(jí)別的IDH1突變型膠質(zhì)瘤，這一結(jié)論與Xing等[23]、Kickingereder等[24]的結(jié)論一致。因此應(yīng)用DSC評(píng)估膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)是有意義的。

DCE灌注法在一個(gè)時(shí)間過(guò)程中通過(guò)細(xì)胞外釓對(duì)比劑來(lái)評(píng)估T1WI信號(hào)的相關(guān)性變化，并可通過(guò)動(dòng)力學(xué)的雙室腔模型來(lái)量化[25]。DCE灌注參數(shù)Ktrans、Ve值在低度與高度膠質(zhì)瘤之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。Hilario等[27]通過(guò)對(duì)彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)DCE診斷高、低度惡性腫瘤的準(zhǔn)確性，通過(guò)ROC曲線分析Ktrans和Ve在膠質(zhì)瘤分級(jí)中的意義，此外高度惡性IDH1突變型腫瘤的ktrans值較低。

Brendle等[28]研究認(rèn)為，DCE和ASL在鑒別膠質(zhì)瘤中是互補(bǔ)的，兩者結(jié)合可以提高診斷效能，ASL無(wú)需對(duì)比劑即可觀察腦灌注。ASL灌注腦血流量可以區(qū)分星形細(xì)胞瘤IDH1突變型和IDH1野生型，敏感度為0.75，特異度為0.88，并且傾向于區(qū)分星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的IDH突變，因此ASL具有區(qū)分突變型與野生型的潛力，ASL和DCE灌注技術(shù)之間除了技術(shù)上的差異，兩種技術(shù)更為互補(bǔ)，ASL灌注更多地反映在IDH突變引起的新生血管上，而DCE灌注更明確地反映在血管通透性分級(jí)上。

MRS

MRS是一種利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及化合物分析的方法，是目前唯一能對(duì)活體組織代謝、生化變化、化合物進(jìn)行定量分析的無(wú)創(chuàng)技術(shù)。1H在體內(nèi)豐度最大,目前1H-MRS應(yīng)用也最為廣泛，能檢測(cè)到N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-Acetyl Aspartate，NAA)、膽堿(Choline,Cho)、肌酸/磷酸(Creatine/Phosphocreatine，Cr/PCr)、谷氨酸復(fù)合物(Glutamine，Glx)、乳酸(Lactate，Lac)、脂質(zhì)(Lipids，Lip)、肌醇(Myo-inositol，MI)等。高分辨魔角旋轉(zhuǎn)磁共振波譜(high-resolution magic angle spinning MR spectroscopy，HRMAS MRS)是近年來(lái)出現(xiàn)的離體磁共振波譜技術(shù)，其場(chǎng)強(qiáng)高，能獲得活體所無(wú)法顯示的更多代謝物信息，檢測(cè)如甘油磷酸膽堿(Choline glycerophosphatide，GPC)、磷酸膽堿(Phosphocholine，PCho)、甘氨酸(Glycine，Gly)、?；撬?Taurine，Tau)、丙氨酸(Alanine，Ala)、Lac 等化合物。

IDH1基因突變改變生物酶功能，消耗α-酮戊二酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADP)而產(chǎn)生致癌代謝物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG),IDH突變導(dǎo)致非常高水平的降解物D-2HG的積累。相關(guān)研究表明IDH1突變型腫瘤的降解產(chǎn)物D-2HG水平明顯高于IDH1野生型腫瘤，并被認(rèn)為是一種新的腫瘤代謝物[29]。

Pope等[30]通過(guò)對(duì)原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者(27例)進(jìn)行光譜磁共振成像，以研究MRS檢測(cè)2-HG 產(chǎn)生的能力。采用標(biāo)準(zhǔn)的單體素短回波點(diǎn)分辨率空間選擇(point-resolved spatial selection,PRESS)序列檢測(cè)體內(nèi)2-HG，其TE值為30ms,使用LC模型軟件對(duì)MRS數(shù)據(jù)中的2-HG 水平進(jìn)行量化。切除的腫瘤通過(guò)基因組DNA測(cè)序、Ki-67免疫組織化學(xué)增殖指數(shù)、2-HG和其他代謝物濃度的液相色譜-質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)分析IDH1突變狀態(tài)。MRS檢測(cè)結(jié)果顯示，與野生型IDH1相比，有IDH1突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的2-HG水平升高。MRS檢測(cè)的體內(nèi)2-HG水平與LC-MS檢測(cè)的相應(yīng)腫瘤標(biāo)本的體外2-HG水平顯著相關(guān)。與野生型腫瘤相比，IDH1突變型膠質(zhì)瘤組織中的膽堿含量升高，谷胱甘肽含量降低。由此他們得出結(jié)論，1H-MRS 為腦膠質(zhì)瘤中2-HG的檢測(cè)提供了一種非侵襲性的方法，并可作為IDH1突變型腦腫瘤患者的潛在生物標(biāo)志物。除了2-HG，MRS測(cè)定的其他幾種代謝物的改變也與IDH1突變狀態(tài)相關(guān)。

Andronesi等[31]發(fā)現(xiàn)2-HG可以在膠質(zhì)瘤患者中使用光譜編輯和二維相關(guān)磁共振光譜技術(shù)(Two-dimensional correlation spectroscopy,2D COSY)MRS方法檢測(cè)到，體內(nèi)測(cè)量與體外高分辨魔角旋轉(zhuǎn)(HR-MAS)2DMRS 和膠質(zhì)瘤活檢樣品的液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)進(jìn)行比較。采用一維光譜編輯和二維相關(guān)MRS技術(shù)對(duì)2-HG 進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)是可行的，可以根據(jù) IDH1基因突變對(duì)患者進(jìn)行分層。后續(xù)Emir等[32]通過(guò)使用超高場(chǎng)強(qiáng)(≥7.0T)質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)采集方案來(lái)非侵入性地檢測(cè)2-HG，定量測(cè)量足以區(qū)分人腦腫瘤中突變的胞漿IDH1和線粒體IDH2。高質(zhì)量的光譜可以定量分析腫瘤和健康組織體素中包含至少8種代謝物的神經(jīng)化學(xué)成分，其中包括2-HG、谷氨酸、乳酸鹽和谷胱甘肽。在超高場(chǎng)強(qiáng)(≥7.0T)下，體內(nèi)1H-MRS代謝物的檢測(cè)受益于較高的信噪比(Signal-to-noise ratio，SNR)和光譜分辨率的提高，能夠檢測(cè)小體積感興趣的代謝物水平的細(xì)微變化和比3T具有更高的特異性。因此，在超高場(chǎng)強(qiáng)下1H-MRS檢測(cè)2-HG和相關(guān)代謝產(chǎn)物，不僅在腦腫瘤的早期鑒別診斷中具有重要價(jià)值，更重要的是在協(xié)助研究疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)方面，這是其他方法無(wú)法完成的。

隨著對(duì)膠質(zhì)瘤不斷的深入研究，IDH1基因突變的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是膠質(zhì)瘤分子水平研究的重大突破。通過(guò)多模態(tài)磁共振功能成像獲得反映腫瘤水分子擴(kuò)散程度、2-HG含量、細(xì)胞密集度、微血管密度、血管通透性和氧代謝等影像學(xué)生物標(biāo)記，可以無(wú)創(chuàng)性地對(duì)膠質(zhì)瘤的IDH1基因表型進(jìn)行評(píng)估，為腦膠質(zhì)瘤的診斷提供了分子病理學(xué)基礎(chǔ)，為臨床精準(zhǔn)治療提供更加準(zhǔn)確的影像學(xué)信息，并且可以對(duì)分子靶向藥物進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，進(jìn)一步提高腦膠質(zhì)瘤的臨床綜合診療水平。