腎素-血管緊張素系統(tǒng)及腦啡肽酶抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

史云聰, 和麗麗, 白曉誼

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院 老年病一科，河北 石家莊 050000)

全身腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)在調(diào)節(jié)細(xì)胞外液量和血管收縮中起著核心作用。腎血流量或血鈉水平的降低導(dǎo)致腎素進(jìn)入循環(huán)，腎素使血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，與血管緊張素Ⅱ 1型受體結(jié)合會(huì)促進(jìn)血管收縮和醛固酮分泌，導(dǎo)致鈉水潴留，最終增加動(dòng)脈血壓。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶減少血管緊張素Ⅱ的生成，血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)可阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體結(jié)合，阻止和減少血管緊張素Ⅱ的有害影響，增強(qiáng)其降壓和改善心室重塑的作用，從而在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。利鈉肽是一個(gè)由心臟釋放的血管活性肽家族，其主要包括心房利鈉肽、B型利鈉肽、C型利鈉肽和鈉尿肽。這些肽在不同的組織(心血管、大腦和腎臟)中表達(dá)。它們被切割，產(chǎn)生活性分子，刺激血管擴(kuò)張，利鈉、利尿，抑制腎素和醛固酮的釋放以及抑制心肌肥厚和纖維化。利鈉肽部分被肽酶從循環(huán)中去除，這種肽酶被稱為腦啡肽酶或中性內(nèi)肽酶，它可降解利鈉肽、緩激肽及腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽。腦啡肽酶抑制劑可升高這些內(nèi)源性血管活性肽的水平，對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留及心臟重構(gòu)。最近研究發(fā)現(xiàn)ARNI可降低心力衰竭等心血管疾病的發(fā)病率和病死率。因此，本文就目前 ACEI、ARB及ARNI在心血管疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ACEI、ARB及ARNI在高血壓中的應(yīng)用

ACEI、ARB及ARNI在高血壓管理中具有重要作用，降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較了賴諾普利不同給藥方式治療高血壓的療效和安全性。結(jié)果表明，40 mg, 1次/d和20 mg, 2次/d給藥可使血壓分別降低6.2/1.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和16.5/5.9 mmHg，與每日服用1次相同劑量的賴諾普利相比，每日服用2次賴諾普利可顯著降低收縮壓，而不良反應(yīng)沒有增加。因此，每日兩次給藥對(duì)于每日1次給藥血壓控制欠佳但不想聯(lián)合其他降壓藥和平時(shí)服藥依從性較好的患者是一種合適的選擇方式[1]。最近發(fā)現(xiàn)阿齊沙坦長(zhǎng)期耐受性良好并降壓穩(wěn)定，是一種安全有效的ARB。與其他ARB(包括纈沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦和氯沙坦)相比，阿齊沙坦因其抑制血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體結(jié)合的能力更加強(qiáng)大和持久，因此降壓作用更大。一項(xiàng)包含5個(gè)試驗(yàn)的meta分析納入1 402例患者評(píng)估比較了阿齊沙坦和奧美沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓作用。結(jié)果分析得出在相同劑量的情況下，阿齊沙坦治療組的收縮壓降低幅度大于奧美沙坦組，而阿齊沙坦和奧美沙坦在降低舒張壓方面沒有顯著差異[2]。一些研究顯示ARNI在高血壓患者中也起到一定的作用。Malik等[3]對(duì)包含11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的6 028例參與者數(shù)據(jù)進(jìn)行的meta分析顯示沙庫巴曲纈沙坦是一種安全有效的高血壓治療方法。200 mg沙庫巴曲纈沙坦分別降低收縮壓和舒張壓4.62 mmHg和2.13 mmHg，并且隨著給藥劑量增加，降壓幅度越大。與其他ARB或安慰劑相比，沙庫巴曲纈沙坦的不良反應(yīng)沒有明顯升高。此外，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與奧美沙坦20 mg相比，沙庫巴曲纈沙坦200 mg/400 mg顯著降低了平均坐位收縮壓，24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓、平均動(dòng)態(tài)舒張壓和平均動(dòng)態(tài)脈壓較基線有更大的降低并且降壓平穩(wěn)，耐受性良好[4]。這些研究表明，ACEI、ARB及ARNI在降壓治療中具有重要作用。

2 ACEI、ARB及ARNI在心力衰竭中的應(yīng)用

心力衰竭是一種進(jìn)行性慢性疾病，一般表現(xiàn)為心輸出量與機(jī)體代謝需求之間的失衡。通常是由于心臟收縮功能和(或)舒張功能障礙，靜脈回心血量不能充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈血液淤積，動(dòng)脈血灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙。導(dǎo)致心功能不全原因包括：心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病等，其可引起心臟收縮能力減弱，降低心輸出量，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活，腎血灌注減少，進(jìn)而激活RAAS，促使血管緊張素Ⅱ生成增加，醛固酮分泌增多。持續(xù)升高的血管緊張素Ⅱ水平和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活最終導(dǎo)致有害的、不可逆的和進(jìn)行性的心臟重塑。ACEI/ARB是治療心力衰竭的基石。Vicent等[5]共納入20家西班牙醫(yī)院1 831例心力衰竭住院患者多中心研究結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭三聯(lián)治療(ACEI/ARB+β受體阻滯劑+鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑)患者中，與沒有接受這些藥物的患者相比，可以較大降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。無論左心室射血分?jǐn)?shù)高低，因心力衰竭住院后使用ACEI/ARB的治療與心力衰竭再入院率、全因和難治性心力衰竭病死率降低有關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)ARNI，在抑制腦啡肽酶的同時(shí)，阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體，兩種機(jī)制協(xié)同作用較單純的RAAS抑制劑(ACEI/ARB)作用更完善，增強(qiáng)心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(利鈉肽系統(tǒng))，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用，進(jìn)而抑制RAAS過度激活，降低心力衰竭住院率和病死率。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭專家共識(shí)再次更新了心力衰竭治療的推薦，建議新診斷或失代償性心力衰竭住院患者，可優(yōu)先選擇沙庫巴曲纈沙坦[6]。PIONEER-HF試驗(yàn)研究顯示了因急性失代償性心力衰竭而住院的患者中，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后接受沙庫巴曲纈沙坦治療比接受依那普利治療降低腦鈉肽前體濃度更大，但兩組腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。PARAGON-HF試驗(yàn)旨在研究ARNI對(duì)保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者的抑制作用，納入標(biāo)準(zhǔn)為左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%，NYHAII-Ⅳ類功能癥狀，利鈉肽濃度升高，結(jié)構(gòu)性心臟病(左心房增大或左心室肥厚)的超聲心動(dòng)圖證據(jù)。受試者隨機(jī)分配給接受沙庫巴曲纈沙坦(劑量為97/103 mg，2次/d)或纈沙坦(劑量為160 mg，2次/d)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組心血管疾病死亡率分別為8.5%和8.9%，NYHA分級(jí)分別改善了15.0%和12.6%，由此得出在射血分?jǐn)?shù)≥45%的心力衰竭患者中，沙庫巴曲纈沙坦未能使因心力衰竭和其他心血管原因的總住院率明顯降低[8]。表明沙庫巴曲纈沙坦顯著降低了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的病死率、再住院率。未來的研究應(yīng)集中于ARNI在射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭患者中的潛在作用。

3 ACEI、ARB及ARNI在冠心病中的應(yīng)用

ACEI/ARB可改善血管擴(kuò)張和內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)評(píng)估急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者使用ARB替代ACEI的臨床效果的研究結(jié)果顯示在ACEI初始治療后，ARB的替代治療與繼續(xù)ACEI治療的臨床結(jié)果一致，并且與急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者未使用ACEI/ARB治療相比，復(fù)合事件(心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)或因心力衰竭住院)的發(fā)生率降低[9]。ARNI促進(jìn)心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重構(gòu)。為探索沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心肌血管生成及灌注的影響，通過抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的Wistar白化大鼠心肌梗死中腦啡肽酶的表達(dá)，評(píng)價(jià)沙庫巴曲的抗缺血性作用。研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦顯著抑制了異丙腎上腺素中毒大鼠體內(nèi)抗氧化劑的降解，顯著改善了同處理大鼠的心臟生物標(biāo)志物水平。同時(shí)，大鼠梗死面積的減少和骶髂關(guān)節(jié)對(duì)肌原纖維損傷的明顯減輕進(jìn)一步支持了沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心肌梗死的保護(hù)作用。研究結(jié)果表明，抑制腦啡肽酶可以減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷[10]。Pfau等[11]研究探討ARNI對(duì)心肌梗死后實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠心肌重構(gòu)和心肌灌注的生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性心力衰竭的雄性Lewis大鼠在心肌梗死后接受沙庫巴曲纈沙坦治療后減弱了左心室收縮功能障礙和進(jìn)行性擴(kuò)張能力，減少心肌結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)及預(yù)防心肌間質(zhì)纖維化?？傊?，ARNI改善了左心室功能及心肌重構(gòu)，增加了梗死區(qū)的心肌灌注。盡管這是兩項(xiàng)動(dòng)物研究但其結(jié)果提示，沙庫巴曲纈沙坦可能從根本上針對(duì)缺血性心臟病的病理生理機(jī)制進(jìn)行治療，這為后續(xù)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)及探索該藥的心血管保護(hù)作用提供了新的指導(dǎo)方向。

4 ACEI、ARB及ARNI在心律失常中的應(yīng)用

RAAS阻斷劑能有效地抑制收縮期心力衰竭患者的心房顫動(dòng)。許多研究證明ACEI和ARB通過減少心房伸展、直接調(diào)節(jié)離子通道、預(yù)防心房纖維化和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力的機(jī)制來抑制心房顫動(dòng)效應(yīng)。此外，在僅有心房顫動(dòng)的患者中，ACEI可減輕心房結(jié)構(gòu)重塑，防止心房微循環(huán)喪失。研究顯示服用ACEI或ARB可以降低新發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。ACEI/ARB治療持續(xù)時(shí)間與新發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)之間呈顯著的劑量依賴性反比關(guān)系。在75歲以下的高血壓患者和沒有糖尿病、外周動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病及未用利尿劑治療的患者中這種相關(guān)性更為突出[12]。ARNI不僅改善心力衰竭患者的預(yù)后，還具有抗心律失常的作用。心肌纖維化會(huì)導(dǎo)致心電不均勻傳導(dǎo)、傳導(dǎo)緩慢及折返的出現(xiàn)，這是心肌病患者發(fā)生室性心律失常的基本機(jī)制。沙庫巴曲纈沙坦減少心肌細(xì)胞死亡，減輕心肌肥大、纖維化和炎癥。此外，腦啡肽酶底物腦啡肽、內(nèi)啡肽和緩激肽水平增加，也可能是腦啡肽酶抑制劑心血管保護(hù)和抗心律失常作用機(jī)制之一。一項(xiàng)研究探討ARNI和RAAS抑制對(duì)植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)的射血分?jǐn)?shù)減少的患者室性心律失常的影響。納入標(biāo)準(zhǔn): NYHA心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，所有患者前9個(gè)月接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，后9個(gè)月將所有ACEI/ARB改為沙庫巴曲纈沙坦。結(jié)果提示ARNI可降低室性心律失常發(fā)生和使植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器放電率正常[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦治療可減少室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)事件發(fā)生，降低植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器干預(yù)。這種對(duì)室性心律失常的有益作用可能與改善心臟逆向重構(gòu)有關(guān)[14]。這些研究提示ACEI、ARB及ARNI在心律失常中發(fā)揮重要作用。

5 ACEI、ARB及ARNI在糖尿病中的應(yīng)用

ACEI或ARB治療可以減少氧化應(yīng)激，對(duì)維持正常的胰島素分泌可能起到了重要保護(hù)作用，從而降低血糖和減少糖尿病的發(fā)生。有研究顯示，ARB顯著降低23%的終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)，而ACEI與終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低無關(guān)。兩者均可降低血清肌酐水平翻倍的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)腎保護(hù)作用，ARB可能是糖尿病蛋白尿患者的首選[15]。腦啡肽酶能促進(jìn)脂肪組織的脂質(zhì)動(dòng)員和脂聯(lián)素的釋放，增加餐后脂質(zhì)氧化和肌肉氧化能力。胰高血糖素樣肽1是促腎上腺皮質(zhì)激素家族中的一種神經(jīng)肽，循環(huán)半衰期很短，被腦啡肽酶部分降解。由于腦啡肽酶抑制而增加的利鈉肽和胰高血糖素樣肽1可能在胰島素敏感性和代謝中起著至關(guān)重要的作用。因此，ARNI可能會(huì)改善血糖控制水平。臨床研究結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中，血糖異常是常見的。糖尿病前期及糖尿病患者的心力衰竭住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。無論血糖狀況如何，沙庫巴曲纈沙坦都對(duì)控制血糖起到一定作用[16]。在對(duì)PARADIGM-HF試驗(yàn)的一項(xiàng)事后分析中發(fā)現(xiàn)，3年隨訪期間，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的糖尿病和射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者的糖化血紅蛋白降低幅度始終大于接受依那普利治療的患者，并且前者的胰島素等降糖藥物使用率較低[17]。這些研究表明ACEI、ARB及ARNI可能改善糖尿病和射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者的血糖控制水平。

6 ACEI、ARB及ARNI在腎臟疾病中的應(yīng)用

許多研究表明，抑制RAAS可以延緩急性和慢性腎臟疾病的進(jìn)展。ACEI和ARB主要通過以下幾方面發(fā)揮腎臟保護(hù)作用：①降低系統(tǒng)血壓，改善腎臟高灌注；②擴(kuò)張出球動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球高濾過，減少蛋白尿及其損害；③抑制腎臟固有細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)積聚；④減輕腎臟炎癥狀態(tài)。一項(xiàng)納入46 253例≥18歲住院期間有急性腎損傷發(fā)作的患者。出院后6個(gè)月內(nèi)，22 193例患者接受了ACEI或ARB治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACEI或ARB治療與2年后急性腎損傷患者的低病死率相關(guān)。然而，因腎臟原因住院并接受ACEI或ARB治療的患者的風(fēng)險(xiǎn)(主要是急性腎功能衰竭、充血性心力衰竭和高鉀血癥)較高。ACEI或ARB的使用與終末期腎病的進(jìn)展無相關(guān)性。提示急性腎損傷后使用ACEI或ARB有潛在的好處，但需謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)腎臟特異性并發(fā)癥的發(fā)生[18]。ACEI/ARB不僅在急性腎損傷中發(fā)揮了重要作用，還對(duì)慢性腎臟病的發(fā)展具有臨床意義。一項(xiàng)臨床研究納入553例射血分?jǐn)?shù)≤40%，腎小球?yàn)V過率<45 ml/(min·1.73 m2)的老年患者，目的是評(píng)估RAAS抑制劑對(duì)2年全因病死率的影響。結(jié)果表明在患有慢性腎臟病的射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者中，RAAS抑制劑與降低慢性腎臟病3B期的病死率有關(guān)，然而，在慢性腎臟病4或5期患者中，這種關(guān)聯(lián)并不明顯。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)這些高?；颊叩念A(yù)后有重要影響[19]。心力衰竭患者經(jīng)常合并腎功能損傷，而且可能會(huì)進(jìn)一步惡化。ARNI在改善心力衰竭預(yù)后的同時(shí)也對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。一項(xiàng)研究探討了沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭患者腎臟的影響，分別在基線、開始使用6個(gè)月和12個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，隨訪期間雖然出現(xiàn)血壓降低，但左心室射血分?jǐn)?shù)明顯升高并改善了腎小球?yàn)V過率，沒有觀察到血清鉀的增加并且發(fā)現(xiàn)對(duì)于年齡小于65歲的受試者和慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過率有更大的改善，受益更多，而對(duì)于年齡較大的患者需經(jīng)更長(zhǎng)期治療后才表現(xiàn)出改善腎功能的好處[20]。目前沙庫巴曲纈沙坦對(duì)改善腎功能的作用機(jī)制尚不清楚，但利鈉肽在血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗作用中可能起著關(guān)鍵作用。因此需要進(jìn)一步的研究來證明長(zhǎng)期使用ARNI對(duì)腎功預(yù)后的影響。

7 ACEI、ARB及ARNI的不良反應(yīng)

ACEI、ARB及ARNI在心血管病管理中占據(jù)重要地位，然而，由于治療的不良反應(yīng)，許多患者無法耐受ACEI。一項(xiàng)meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有接受ACEI治療的心肌梗死或心力衰竭患者不良事件(如咳嗽、味覺障礙、皮疹、血管水腫)發(fā)生率為21.1%，接受ARB治療的患者不良事件(低血壓和腎功能不全)發(fā)生率為18.3%。由于不良事件而中止的治療在ACEI組明顯多于ARB組[21]。因此，ARB治療可以適用于對(duì)ACEI治療無效或因出現(xiàn)不良反應(yīng)而中斷應(yīng)用的患者，ARB的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。沙庫巴曲纈沙坦作為首個(gè)研制成功的ARNI。在臨床應(yīng)用中觀察其與依那普利的不良反應(yīng)(低血壓、腎功能不全、高鉀血癥及血管神經(jīng)性水腫)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，ARNI不能與ACEI合用，使用ARNI之前，需要停用ACEI至少36小時(shí)，以減少發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。為此對(duì)于ACEI、ARB及ARNI使用應(yīng)從小劑量起始，逐漸上調(diào)至指南推薦的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，長(zhǎng)期維持應(yīng)用。用藥過程(尤其首劑用藥或劑量加倍)密切監(jiān)測(cè)體位性低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥等不良反應(yīng)。

8 小結(jié)

ACEI、ARB促進(jìn)了高血壓、糖尿病等心血管疾病患者預(yù)后的改變，降低了病死率、心肌梗死和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于心力衰竭患者，ARNI是ACEI的一種新的更有效的替代物。ARNI應(yīng)用領(lǐng)域?qū)碛型麛U(kuò)大到其他心血管疾病，如高血壓、心肌梗死等。然而迄今為止關(guān)于ARNI在冠心病、心律失常等疾病的臨床應(yīng)用的確鑿證據(jù)及機(jī)制較少，對(duì)此仍有待更為深入的研究，這也應(yīng)作為此領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)研究重點(diǎn)。