對(duì)7例侵襲性肺曲霉菌病患者進(jìn)行診治的體會(huì)

田胤純，王海英，陳婷婷

（1. 泰州市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 泰州 225500；2. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001；3.南通市通州區(qū)興仁衛(wèi)生院內(nèi)科，江蘇 南通 226371）

近年來，隨著我國(guó)人口老齡化的加劇和免疫缺陷患者的增多，肺部真菌感染的患者也在增多。有研究表明，肺曲霉菌病是我國(guó)最常見的肺部真菌感染性疾病，但對(duì)其進(jìn)行診斷和治療均有一定的難度[1]。本次研究主要是分析7 例侵襲性肺曲霉菌病患者的臨床表現(xiàn)、對(duì)其病情進(jìn)行診治的過程，為早期診斷侵襲性肺曲霉菌病提供幫助。

1 資料與方法

1.1 病例資料

在這7 例侵襲性肺曲霉菌病患者中，有1 例患者是在接受肺曲霉腫手術(shù)后，其病情發(fā)展為侵襲性肺曲霉菌病的。這7 例患者的年齡為40 ～68 歲，平均年齡為(58.57±9.34)歲。這7 例患者的基本情況、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素及診治過程如下：

1）病例1，女，40 歲，出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰為38.8 ℃）、咳嗽及氣喘癥狀5 d 后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。該患者在發(fā)病前曾打掃舊墻壁。入院后，對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為24.6×109/L，N% 為89.0%。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其兩肺有散在的炎癥。該患者的病情被初步診斷為細(xì)菌性肺炎。對(duì)該患者使用美羅培南、替考拉寧及左氧氟沙星進(jìn)行治療后，效果差，其氣急加重，對(duì)其進(jìn)行緊急床邊支氣管鏡檢查的結(jié)果顯示：支氣管內(nèi)有黃白分泌物附著；對(duì)肺泡灌洗液進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)有黃曲霉及煙曲霉生長(zhǎng)；經(jīng)支氣管鏡活檢發(fā)現(xiàn)有大量的曲霉菌菌絲及孢子。對(duì)該患者先后使用卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑、卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B 進(jìn)行治療，其病情逐步穩(wěn)定。

2）病例2，男，53 歲，出現(xiàn)胸悶、氣急及發(fā)熱（熱峰為38.6 ℃）癥狀10 d 后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。該患者有糖皮質(zhì)激素及長(zhǎng)期抗生素的使用史。入院后，對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為39.7×109/L，N%為94.1%。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其兩肺彌漫分布著斑片狀影。對(duì)該患者使用比阿培南聯(lián)合利奈唑胺進(jìn)行抗感染治療。由于該患者的血WBC 的水平及血CRP 的水平持續(xù)升高，為其使用亞胺培南- 西司他丁鈉聯(lián)合利奈唑胺進(jìn)行治療，效果差。對(duì)該患者進(jìn)行支氣管鏡檢查的結(jié)果顯示：管腔內(nèi)有較多的黃膿痰，各級(jí)支氣管的黏膜均充血；對(duì)壞死組織進(jìn)行支氣管鏡活檢后發(fā)現(xiàn)有真菌菌絲及孢子；對(duì)肺泡灌洗液進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)有黃曲霉及煙曲霉生長(zhǎng)。該患者的病情被診斷為肺曲霉菌病。加用伏立康唑?qū)υ摶颊哌M(jìn)行治療，但其病情繼續(xù)惡化，該患者自動(dòng)出院。

3）病例3，男，68 歲，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣急及發(fā)熱（熱峰為38.4 ℃）癥狀10 d 后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。該患者曾在其他醫(yī)院使用亞胺培南- 西司他丁鈉聯(lián)合萬古霉素進(jìn)行治療，效果差。入院后，對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為27.3×109/L，N% 為94.1%。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT檢查的結(jié)果顯示：其兩肺有散在的炎癥。對(duì)該患者進(jìn)行支氣管鏡檢查的結(jié)果顯示：氣管有散在的黃白苔附著，氣管及左右支氣管黏膜表面有黃白黏痰附著且管腔狹窄；在左上葉支氣管黏膜進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌；對(duì)其肺泡灌洗液進(jìn)行真菌培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)有構(gòu)巢曲霉生長(zhǎng)。該患者的病情得到確診后，曾使用卡泊芬凈進(jìn)行治療，但效果差。該患者自動(dòng)出院。

4）病例4，男，62 歲，出現(xiàn)咳嗽及咳痰癥狀3 個(gè)月后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。該患者曾在其他醫(yī)院使用阿奇霉素、左氧氟沙星及氫化可的松進(jìn)行治療，無效果。入院后，對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為10.9×109/L，N%為73.48%。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其兩肺感染且伴有實(shí)變。對(duì)該患者進(jìn)行痰菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)黑曲霉；對(duì)其進(jìn)行支氣管鏡檢查后未發(fā)現(xiàn)異常；對(duì)其右肺上葉后段黏膜進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)黑曲霉。使用伏立康唑聯(lián)合醋酸潑尼松對(duì)該患者進(jìn)行治療后，其病情好轉(zhuǎn)。

5）病例5，女，61 歲，出現(xiàn)乏力、納差及間斷發(fā)熱（熱峰為39.0 ℃）癥狀1 個(gè)月后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。該患者的病情被診斷為急性黃疸型病毒性肝炎（非甲-戊型）及肝功能不全。該患者入院時(shí)進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為15.8×109/L，N%為87.4%。經(jīng)胸部CT 檢查未發(fā)現(xiàn)其肺部有炎癥病灶。對(duì)該患者進(jìn)行護(hù)肝、降酶治療，并為其使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療11 d 后，對(duì)其進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其左肺部存在炎癥。為該患者使用哌拉西林等藥物進(jìn)行抗感染治療，20 d 后對(duì)其進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其兩肺存在炎癥，右上肺混雜磨玻璃結(jié)節(jié)，左下肺結(jié)節(jié)。為該患者使用比阿培南等藥物進(jìn)行抗感染治療。在該患者住院期間，對(duì)其進(jìn)行痰真菌培養(yǎng)的結(jié)果提示有構(gòu)巢曲霉生長(zhǎng)。使用伏立康唑?qū)υ摶颊哌M(jìn)行治療，效果差。該患者轉(zhuǎn)往上海長(zhǎng)海醫(yī)院進(jìn)行診治。該院對(duì)其進(jìn)行支氣管鏡黏膜活檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌，診斷其患有侵襲性肺曲霉菌病。使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合伏立康唑?qū)υ摶颊哌M(jìn)行治療后，其病情好轉(zhuǎn)。

6）病例6，女，64 歲，出現(xiàn)間斷發(fā)熱（熱峰為38.5 ℃）、偶爾咳嗽的癥狀9 個(gè)月后入院接受治療。該患者曾多次住院，并使用抗生素進(jìn)行治療，無效果。對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為10.9×109/L，N% 為73.48%。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其兩肺下葉存在局限性纖維化灶。對(duì)該患者進(jìn)行支氣管鏡檢查后發(fā)現(xiàn)其主氣管、右側(cè)支氣管上葉有白斑樣附著物，據(jù)此初步診斷其患有支氣管結(jié)核。但對(duì)該患者的支氣管黏膜進(jìn)行病理檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)霉菌，因此確診其患有侵襲性肺曲霉菌病。使用伏立康唑?qū)υ摶颊哌M(jìn)行治療后，其發(fā)熱的癥狀好轉(zhuǎn)。

7）病例7，女，62 歲，咳嗽1 個(gè)月后進(jìn)入醫(yī)院接受治療。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其右上肺存在腫物，內(nèi)有空氣新月征。對(duì)該患者進(jìn)行血常規(guī)檢查的結(jié)果顯示：WBC 為3.83×109/L，N% 為53.6%。對(duì)該患者進(jìn)行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)，并進(jìn)行術(shù)后病理檢查，發(fā)現(xiàn)其右肺上葉病變符合霉菌感染的表現(xiàn)。該患者出院后，讓其口服伏立康唑2 周。在該患者停藥半個(gè)月后，其出現(xiàn)胸悶、氣急癥狀。對(duì)該患者進(jìn)行胸部CT 檢查的結(jié)果顯示：其右側(cè)胸腔有積液。該患者再次入院后，使用頭孢米諾聯(lián)合甲強(qiáng)龍對(duì)其進(jìn)行治療，效果差。復(fù)查胸部CT 檢查的結(jié)果顯示其肺部感染加重，對(duì)其進(jìn)行痰菌培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)有曲霉菌。加用伏立康唑?qū)υ摶颊哌M(jìn)行治療后，其病情逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討論及體會(huì)

曲霉菌病是由曲霉屬真菌感染所致的一組疾病。曲霉廣泛存在于自然界，煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉是曲霉屬真菌的常見種類。曲霉主要侵犯患者的支氣管和肺。侵襲性曲霉菌病通常發(fā)生于經(jīng)由肺或鼻竇吸入曲霉孢子后，可導(dǎo)致整個(gè)肺組織的彌漫性侵潤(rùn)性病變。此病患者可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、氣短、咳嗽、咯血等臨床表現(xiàn)。進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)可為單個(gè)或多個(gè)，可呈斑片狀或節(jié)段性融合）或滲出液，或支氣管周圍出現(xiàn)組織浸潤(rùn)現(xiàn)象。存在免疫缺陷的患者罹患侵襲性肺曲霉菌病的幾率較高。侵襲性肺曲霉菌病的診斷可分為擬診、臨床診斷、確診三個(gè)級(jí)別，只有取得組織病理檢查的結(jié)果方能確診。在臨床實(shí)踐中，侵襲性肺曲霉菌病的確診病例較少。北京朝陽(yáng)醫(yī)院自2011 年1 月至2015 年12 月共有210 例患者被診斷患有侵襲性肺真菌病，其中被確診的此病患者僅有30 例，占14.3%。

對(duì)這7 例侵襲性肺曲霉菌病患者進(jìn)行診治時(shí)，有如下7點(diǎn)體會(huì)：1）侵襲性肺曲霉菌病患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征均缺乏特異性，常被誤診為細(xì)菌性肺炎。部分患者的表現(xiàn)為頑固性低熱，無呼吸系統(tǒng)癥狀，經(jīng)胸部CT 檢查無感染表現(xiàn)，故在其首次就診時(shí)醫(yī)生很難考慮到其患有呼吸系統(tǒng)疾病。部分侵襲性肺曲霉菌病患者的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，故常先被診斷為細(xì)菌性肺炎。本次研究中的7 例患者在進(jìn)行診治的過程均經(jīng)歷了誤診及漏診的情況，這和馮秀娟等[2]的研究結(jié)果相似。2）多數(shù)侵襲性肺曲霉菌病患者有糖皮質(zhì)激素使用史。臨床工作中，糖皮質(zhì)激素被廣泛用于退熱、平喘、抑制免疫功能及治療肝功能衰竭。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可降低人體的免疫力，加重或誘發(fā)真菌感染。2007 版《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》認(rèn)為，使用糖皮質(zhì)激素治療3 周以上是導(dǎo)致患者發(fā)生真菌感染的危險(xiǎn)因素[3]。本次研究中的病例5 在入院接受肺部CT 檢查時(shí)顯示其肺部正常，但在其使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療不足半個(gè)月后，其肺部出現(xiàn)了真菌感染。濫用糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)抑制人體的免疫功能，誘發(fā)真菌感染，還會(huì)掩蓋真菌感染的癥狀，延誤診斷。3）病情進(jìn)展迅速的侵襲性肺曲霉菌病患者常出現(xiàn)白細(xì)胞的計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比迅速升高的情況。病程超過1 個(gè)月的此病患者，其白細(xì)胞的計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比通常不高。4）對(duì)侵襲性肺曲霉菌病患者進(jìn)行支氣管鏡檢查，可提高診斷其病情的準(zhǔn)確率。本次研究中的病例6 接受各種檢查后均無法確定其發(fā)熱的原因，但對(duì)其進(jìn)行支氣管鏡檢查后，其病情被確診。本組中的病例1 初次接受胸部CT 檢查時(shí)未發(fā)現(xiàn)肺部存在特征性真菌感染改變，在其病情迅速發(fā)展后對(duì)其進(jìn)行緊急床邊支氣管鏡檢查，其病情被確診。臨床醫(yī)師可對(duì)反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、久治不愈及治療無效的肺炎患者進(jìn)行支氣管鏡檢查。對(duì)侵襲性肺曲霉菌病患者進(jìn)行支氣管鏡檢查聯(lián)合其他多種檢查可提高對(duì)其病情進(jìn)行診斷的確診率。此研究的結(jié)果與宋杰等[4]的研究結(jié)果相似。5）侵襲性肺曲霉菌病患者在發(fā)病前，常有抗生素使用史。本組有4 例患者有使用抗生素史，其中部分患者使用廣譜抗生素一周以上，部分患者在使用常規(guī)抗生素進(jìn)行治療無效后使用了更高級(jí)的抗生素。人體內(nèi)存在多種益生菌。這些益生菌可抑制淺部真菌、深部真菌的生長(zhǎng)[5]。廣譜抗生素對(duì)真菌感染沒有任何效果，反而會(huì)殺滅患者體內(nèi)的益生菌，增加其發(fā)生真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。6）使用抗真菌藥物治療肺曲霉球時(shí)，該類藥物難以穿過曲霉球較厚的空洞壁達(dá)到治療效果，因此進(jìn)行外科手術(shù)是治療肺曲霉球主要的手段[6]。但對(duì)于術(shù)后是否繼續(xù)對(duì)肺曲霉球患者進(jìn)行抗真菌治療，臨床上尚存在爭(zhēng)議。本次研究中的病例7 在術(shù)后口服伏立康唑進(jìn)行治療，但其停藥后出現(xiàn)肺內(nèi)曲霉菌播散。該病例的教訓(xùn)在于：接受肺曲霉腫手術(shù)后的患者需定期返院進(jìn)行胸部CT 檢查，當(dāng)其出現(xiàn)肺內(nèi)感染時(shí)，需首先考慮曲霉菌在肺內(nèi)播散的可能。7）肝炎、肝功能不全患者應(yīng)慎用抗生素、糖皮質(zhì)激素。本次研究中的病例5是急性黃疸型病毒性肝炎(非甲-戊型病毒性肝炎)患者。該患者轉(zhuǎn)氨酶的水平及膽紅素的水平均明顯升高，并有抗生素及糖皮質(zhì)激素的使用史。乙型肝炎合并肝功能衰竭的患者易發(fā)生侵襲性肺曲霉菌病?；颊咴诎l(fā)生真菌感染前使用糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素進(jìn)行治療可能是其發(fā)生肺部曲霉菌感染的主要危險(xiǎn)因素[7]。臨床醫(yī)師在遇到肝功能不全的患者時(shí)，需慎重使用上述藥物，以避免其發(fā)生肺內(nèi)真菌感染。