以“毒”攻毒：疫苗的傳奇歷史

陳夢(mèng)溪

當(dāng)下人類(lèi)對(duì)付病毒的方法有三種：第一種是公眾熟悉的一些公共衛(wèi)生措施，如消毒、通風(fēng)、清潔等，這有利于阻隔病毒傳播，不給病毒生存提供土壤;第二種是抗病毒藥物，可以有效地抑制病人體內(nèi)的病毒，不過(guò)這必須要在得病之后的治療中才能使用;第三種便是研制疫苗。

什么是疫苗？疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用轉(zhuǎn)基因等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動(dòng)免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動(dòng)物體免疫系統(tǒng)的特性。當(dāng)動(dòng)物體接觸到這種不具傷害力的病原菌后，免疫系統(tǒng)便會(huì)產(chǎn)生一定的保護(hù)物質(zhì)，如免疫激素、活性生理物質(zhì)、特殊抗體等;當(dāng)動(dòng)物再次接觸到這種病原菌時(shí)，動(dòng)物體的免疫系統(tǒng)便會(huì)依循其原有的記憶，制造更多的保護(hù)物質(zhì)來(lái)阻止病原菌的傷害。

疫苗有多重要？當(dāng)艾滋病在撒哈拉以南非洲肆虐了四分之一個(gè)世紀(jì)后，當(dāng)?shù)鼐用竦钠骄鶋勖陆盗苏?0年。直到目前為止，人類(lèi)還沒(méi)有研制出艾滋病的相關(guān)疫苗……在這個(gè)時(shí)代，疫苗常常成為公眾輿論撻伐的箭靶，上面的例子也許能提醒大家，在20世紀(jì)人類(lèi)平均壽命的巨大增長(zhǎng)中，疫苗起到了多么重大的作用。

疫苗的研制與改進(jìn)是一部人類(lèi)的史詩(shī)，也是科學(xué)與工業(yè)的傳奇。人類(lèi)一步步攻克了狂犬病、脊髓灰質(zhì)炎、乙肝、黃熱病……在《疫苗的史詩(shī)：從天花之猖到疫苗之殤》中，讓·弗朗索瓦·薩呂佐用娓娓道來(lái)的筆法回答了關(guān)于疫苗制造、疫苗成分與艾滋病疫苗研制等相關(guān)問(wèn)題。法國(guó)病毒學(xué)家薩呂佐曾主持抗病毒疫苗的生產(chǎn)，現(xiàn)任世界衛(wèi)生組織顧問(wèn)，負(fù)責(zé)向許多發(fā)展中國(guó)家傳播疫苗研發(fā)技術(shù)。當(dāng)然，書(shū)里也沒(méi)有回避疫苗引起的爭(zhēng)議，例如乙肝與麻疹疫苗被認(rèn)為可能導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥與自閉癥。

然而事實(shí)當(dāng)真如此嗎？

極盡曲折的誕生

2009年8月，我國(guó)公布了甲型H1N1流感病毒的臨床研究成果，在歐美等制藥巨頭之前，以破紀(jì)錄的時(shí)間研制出了H1N1流感疫苗。這是一種安全性高的滅活疫苗，而不是減毒活疫苗。滅活疫苗和減毒活疫苗是疫苗的兩種類(lèi)型，減毒活疫苗的優(yōu)勢(shì)在于接種后可以在人體內(nèi)不斷繁殖，疫苗效果比較持久，只需要打一到兩針就好。麻疹、水痘、流行性腮腺炎等疫苗都是減毒活疫苗。

滅活疫苗則有著不同的原理，即用各種方法讓這些病原不能在人體內(nèi)繁殖，比如狂犬疫苗、流感疫苗和甲型肝炎疫苗。這些疫苗制作起來(lái)相對(duì)容易，不需要對(duì)病毒進(jìn)行改變，只要?dú)绮《镜幕钚跃秃昧?。但它的缺點(diǎn)在于產(chǎn)生的免疫力比較低，病毒不增殖，要多次接種才行。

疫苗有著極盡曲折的誕生歷程和傳奇歷史——雖然它的研發(fā)歷史不過(guò)短短幾十年。

與可以在光學(xué)顯微鏡下觀察到的細(xì)菌不同，病毒的體積小到1940年的電子顯微鏡發(fā)明出來(lái)后才被觀察到。而且細(xì)菌可以培養(yǎng)，病毒卻無(wú)法獨(dú)立繁殖，這導(dǎo)致病毒學(xué)嚴(yán)重落后于細(xì)菌學(xué)。到20世紀(jì)30年代，人類(lèi)只研制出寥寥幾種病毒的疫苗，比如天花疫苗。

阻擋疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)的最重要原因，是很長(zhǎng)一段時(shí)間里，疫苗需要以動(dòng)物為供體。天花疫苗是在小母牛犢的肋部制備的，狂犬疫苗取自羊腦。疫苗之父愛(ài)德華·詹納在研制天花疫苗的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，從人的體內(nèi)取病毒，“種植”到下一個(gè)人身上，很容易引發(fā)其他疾病的大規(guī)模傳播。于是人們開(kāi)始從動(dòng)物身上想辦法。

20世紀(jì)30年代，研究者將只在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和蚊子之間傳播的黃熱病毒傳染給了鼠類(lèi)，再傳染給受精雞蛋。病毒與細(xì)菌的穩(wěn)定不同，它在增殖時(shí)有高頻的突變能力，在跨越物種屏障時(shí)變異能力更高。黃熱病毒為了適應(yīng)新的宿主發(fā)生了變異，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，這種變異后的病毒失去了讓人類(lèi)患病的能力。于是，疫苗誕生。但這畢竟是不可復(fù)制的成功，作者在書(shū)中評(píng)價(jià)這次疫苗的發(fā)現(xiàn)為“撞大運(yùn)的獨(dú)一份”。

人們可以通過(guò)嘗試用各種動(dòng)物相繼實(shí)驗(yàn)，看看毒性是否減弱，但一開(kāi)始，在細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)還沒(méi)有發(fā)展起來(lái)的時(shí)候，人們只能一點(diǎn)點(diǎn)在動(dòng)物身上提取病毒，這個(gè)過(guò)程有些殘忍。作者在書(shū)中詳細(xì)描述了讓牛感染牛痘的過(guò)程：“首先要給牛犢的肋部剃毛，清洗種痘區(qū)域并在上面留下許多劃痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹這片區(qū)域。一定要仔細(xì)地摩搓這片裸露的皮膚，確保病毒滲入傷口之中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，這時(shí)需要再給牛犢的肋部消毒，用刮匙取下用于制備疫苗的組織——淋巴、痂蓋和真皮組織。這種黏糊糊的物質(zhì)就是疫苗原液了?！?/p>

總之，這樣在活的動(dòng)物身上培育疫苗，過(guò)程充滿偶然性，很難保證質(zhì)量和無(wú)菌的環(huán)境，數(shù)量更是少之又少。

給疫苗蓋個(gè)玻璃房

20世紀(jì)50年代后，由于細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，疫苗才迎來(lái)了質(zhì)的飛躍。細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)就是在生物體上將組織取下之后，放進(jìn)無(wú)菌的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培育，用玻璃等實(shí)驗(yàn)器皿為其搭建一座“房子”，讓病毒在一個(gè)個(gè)“房間”里生長(zhǎng)，并且測(cè)量每個(gè)“房間”中病毒的數(shù)量（此前要借助數(shù)十只動(dòng)物才能完成病毒量的測(cè)定）。

取自猴腎的脊髓灰質(zhì)炎疫苗便是用這種方式，逐漸實(shí)現(xiàn)了批量生產(chǎn)。這是現(xiàn)代疫苗學(xué)的里程碑。但也不是全無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。首先，這需要每年“犧牲”掉幾千只猴子;其次，猴子身上可能攜帶有其他的病毒，并感染人類(lèi)。1967年，貝爾格萊德和法蘭克福的制藥實(shí)驗(yàn)室工作人員紛紛染上一種神秘的病，導(dǎo)致7人死亡，這些人都與從烏干達(dá)運(yùn)來(lái)的長(zhǎng)尾猴接觸過(guò)。這批長(zhǎng)尾猴是為了制作疫苗而準(zhǔn)備的。得了這種病的人先是發(fā)熱，然后出血，繼而死亡。這種病毒后來(lái)被命名為馬爾堡病毒，與可怕的埃博拉病毒很相似。一時(shí)間輿論嘩然。

隨著科學(xué)的發(fā)展，二倍體細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化細(xì)胞培養(yǎng)再一次在疫苗領(lǐng)域掀起一場(chǎng)場(chǎng)革命。科學(xué)家們研究出了用有無(wú)限增殖能力的猿猴異倍體細(xì)胞替代。1980年，梅里厄研究所新建了一座大樓專(zhuān)門(mén)用于疫苗的生產(chǎn)，全世界的制藥機(jī)構(gòu)都慕名來(lái)參觀。很快，3000萬(wàn)支滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗在這座樓里被生產(chǎn)出來(lái)，2007年達(dá)到1億支。脊髓灰質(zhì)炎疫苗成了利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制作的第一種疫苗。

20世紀(jì)80年代開(kāi)始進(jìn)入了工業(yè)化生產(chǎn)，但依舊邊緣，其營(yíng)業(yè)額不足全球制藥業(yè)的5%。直到90年代后期，疫苗才成為世界各大制藥公司趨之若鶩的重點(diǎn)項(xiàng)目，這其中有不可回避的經(jīng)濟(jì)原因。一系列高價(jià)新型疫苗上市，如21世紀(jì)初的肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗，讓其生產(chǎn)商在一年的營(yíng)業(yè)額達(dá)到10億歐元，引發(fā)了疫苗界的轟動(dòng)和變革。一方面，優(yōu)質(zhì)的疫苗成了稀缺品，令人們趨之若鶩，許多大型制藥公司開(kāi)始成立疫苗的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室;另一方面，人們開(kāi)始意識(shí)到大規(guī)模普及疫苗對(duì)提升國(guó)民健康水平帶來(lái)的巨大改變。對(duì)非洲最貧窮國(guó)家的瘧疾研究證明，健康水平的改善對(duì)國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平起到巨大作用。

雞蛋撐起疫苗半邊天

不過(guò)時(shí)至今日，仍有一些疫苗是用動(dòng)物制作的，比如流感疫苗。流感疫苗大致分為兩類(lèi)，一類(lèi)是季節(jié)性流感疫苗，一類(lèi)是特定的流感疫苗，叫作大流行流感疫苗。針對(duì)季節(jié)性流感，世界衛(wèi)生組織和各個(gè)國(guó)家的流感中心都會(huì)對(duì)流感病毒進(jìn)行跟蹤，其間收集到的毒株會(huì)被送到世衛(wèi)組織的研究中心進(jìn)行分析，篩選出當(dāng)年的疫苗毒株。毒株被提供給生產(chǎn)商，各大藥廠便開(kāi)始了季節(jié)性流感疫苗的生產(chǎn)。

生產(chǎn)流感疫苗使用的是受精雞蛋，那么問(wèn)題來(lái)了，當(dāng)流感遇到禽流感，疫苗的原材料雞蛋會(huì)不會(huì)受到污染？如果大量禽類(lèi)遭到撲殺，有沒(méi)有足夠的雞蛋制作疫苗？對(duì)一些流感疫苗，一顆雞蛋可以制作一支疫苗?！兑呙绲氖吩?shī)》一書(shū)中寫(xiě)了用雞蛋制作疫苗的過(guò)程，其實(shí)原理并不復(fù)雜：首先將雞胚置于孵化器之中，等孵化到第10天或11天時(shí)，憑特制照明設(shè)備確定胚胎位置，取下一部分蛋殼，使用針管將含有病毒的物質(zhì)注入蛋殼里，再以玻璃封口，涂上石蠟，重新將雞胚放回孵化器中。

1930年時(shí)便有科學(xué)家摸索到了這種方法，不過(guò)實(shí)現(xiàn)起來(lái)卻并不容易。一來(lái)以當(dāng)時(shí)的技術(shù)，很難實(shí)現(xiàn)無(wú)菌操作，二來(lái)是人們無(wú)法確定病毒是不是真的能進(jìn)入雞蛋并繁殖。之后，研究者逐漸解決了這兩個(gè)問(wèn)題。

這一偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)疫苗的制作產(chǎn)生了巨大影響，許多病毒被證明都可以在雞蛋中培養(yǎng)，時(shí)至今日，雞蛋仍舊是許多世界通用流感疫苗的原材料，比如許多兒童易感的傳染病麻疹或流行性腮腺炎疫苗。用作者的話說(shuō)，是“雞蛋撐起了疫苗的半邊天”。

作者在以近代微生物學(xué)的奠基人巴斯德命名的法國(guó)巴斯德研究所的14年中，從事疫苗生產(chǎn)工作。從最初的在培養(yǎng)板上用培養(yǎng)瓶制作疫苗，到采用容積1500升的生物反應(yīng)器發(fā)酵罐大規(guī)模制作疫苗，短短十幾年間，疫苗學(xué)的研究和發(fā)展突飛猛進(jìn)。

當(dāng)下關(guān)于疫苗的安全性也有不少爭(zhēng)議。法國(guó)就曾抗議過(guò)甲型H1N1流感疫苗，認(rèn)為其研發(fā)太過(guò)匆忙，還會(huì)引發(fā)一系列嚴(yán)重的副作用。疫苗從決定制備到上市只有短短5個(gè)月時(shí)間，而引發(fā)的副作用也至今無(wú)法解釋。不過(guò)許多專(zhuān)家還是認(rèn)為打比不打好，就像作者引用流感領(lǐng)域泰斗級(jí)教授埃德溫·基爾伯恩的話：雖然打了疫苗“狼”沒(méi)來(lái)就是白費(fèi)功夫，但總比“狼”來(lái)了卻沒(méi)打疫苗強(qiáng)呀！

人類(lèi)對(duì)流感疫苗的研究還在繼續(xù)，希望能研究出一種可以“以一敵多”的新型疫苗。真的存在“萬(wàn)能”的疫苗嗎？我們不知道，但越來(lái)越多的國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始了這項(xiàng)研究。

摘自《北京晚報(bào)》