超聲新技術(shù)在乳腺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

楊意 綜述， 姜偉審校

524023 廣東 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院(楊意)；518052 廣東 深圳，華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院 超聲科(姜偉)

近年來，乳腺癌在全球女性中發(fā)病率和死亡率居高不下，2018年全球約有1 810萬新發(fā)癌癥病例，其中乳腺癌210萬，約占11.6%[1]。而中國是東亞地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)最多的國家，發(fā)病人數(shù)約36.8萬，占世界女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)的17.6%，居全球第一位[2]。預(yù)計到2021年，乳腺癌的發(fā)病率將增加到85/10萬女性。在所有惡性疾病中，乳腺癌也被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因之一，占所有癌癥死亡總數(shù)的23%[3]。乳腺癌的早期診斷和治療是降低死亡率、提高乳腺癌患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵[4]。超聲檢查簡便易行、實(shí)時動態(tài)，廣泛應(yīng)用于乳腺癌的早期篩查，同時因其對于致密型乳腺敏感性高，可作為X線鉬靶的有效補(bǔ)充[5]。目前，如何利用超聲技術(shù)對乳腺良惡性病變進(jìn)行更快速、準(zhǔn)確的診斷是臨床工作重點(diǎn)，本文擬對超聲新技術(shù)在乳腺良惡性病變診斷中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下：

1 自動乳腺全容積成像技術(shù)(automated breast volume scanner，ABVS)

ABVS是一種三維容積超聲成像系統(tǒng)，掃查探頭頻率 5～14 MHz，最大掃描面積為15.4 cm×16.8 cm，掃描深度6 cm，采集圖像層間距0.5～8.0 mm[6]。ABVS對乳腺自動連續(xù)掃查后進(jìn)行三維重建，新增的冠狀面有助于直觀、立體顯示乳腺病變的邊緣、微鈣化、導(dǎo)管擴(kuò)張情況等。

有研究認(rèn)為ABVS與手動超聲在乳腺良惡性病變的診斷價值方面無明顯差異，但能提供冠狀面的診斷信息[7]。張惠等[8]認(rèn)為ABVS冠狀面能清楚顯示乳腺導(dǎo)管之間的解剖關(guān)系，對導(dǎo)管內(nèi)的微鈣化和不明顯擴(kuò)張較為敏感。劉嘉琳等[9]認(rèn)為乳腺良惡性病變在冠狀面的鈣化、“匯聚”、“毛刺”、“成角”方面有明顯差異，可用于鑒別診斷。惡性腫瘤生長刺激周圍組織反應(yīng)性生成纖維組織，腫瘤牽拉纖維和周圍組織在冠狀面上形成“匯聚征”，被證實(shí)與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌[10]及腫瘤分子標(biāo)記物有相關(guān)性[11]，可用于預(yù)測病變預(yù)后。研究表明，ABVS能顯著提高乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)4類病變診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度[12]，甚至有可能將不典型的BI-RADS4A類降級為BI-RADS3類，減少不必要的穿刺活檢[13]。

ABVS在乳腺病變的檢出方面具有優(yōu)勢，其掃查范圍廣，可減少位于乳腺周邊、乳頭下方及體積較小病灶的漏檢。Choi等[14]發(fā)現(xiàn)ABVS聯(lián)合 BI-RADS分類能提高不典型和直徑較小的惡性病變的檢出率和診斷準(zhǔn)確性。ABVS聯(lián)合X線鉬靶能提高無癥狀、致密型乳腺的女性乳腺癌檢出率[15]。ABVS還能檢出常規(guī)超聲易漏診的微鈣化[16]。ABVS是標(biāo)準(zhǔn)化、全自動容積成像，不依賴操作者手法，漏診可能性較低。目前有計算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis,CAD)系統(tǒng)能提示ABVS成像中可疑的病變區(qū)域，并進(jìn)行追蹤導(dǎo)航，減少醫(yī)師漏診可能[17]。

但ABVS檢查也存在局限性：1)不適用于乳房較大、表面有破潰、部分凹陷或腫物明顯突出于皮膚表面的患者;2)無法像常規(guī)超聲一樣疊加彩色多普勒及彈性成像等技術(shù)，診斷信息較為單一;3)不能獲得腋窩淋巴結(jié)的圖像，無法判斷惡性病灶的轉(zhuǎn)移情況，需要加用手持超聲進(jìn)行掃查;4)醫(yī)師后期在工作站上診斷時間較長，易產(chǎn)生疲勞等[18]。

2 彈性成像技術(shù)

彈性是生物組織的一種屬性，由于惡性病變內(nèi)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維數(shù)量增加、結(jié)締組織增生，使組織變硬；良性組織的細(xì)胞外基質(zhì)主要由間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞構(gòu)成，質(zhì)地較軟[19]。彈性成像的原理是對組織施加一個激勵，組織將遵循彈性力學(xué)、生物力學(xué)發(fā)生位移、形變等，探頭接收信號后，計算出一系列彈性參數(shù)值，結(jié)合數(shù)字信號處理或數(shù)字圖像處理技術(shù)，將獲得的數(shù)字信號以灰階或彩色的方式編碼成像[20]。本文將介紹應(yīng)變彈性成像(strain elastography，SE)和剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)在乳腺良惡性病灶診斷中的研究進(jìn)展。

2.1 SE

SE的原理是操作者通過探頭手動給組織施加一定的壓力，組織受壓后產(chǎn)生形變，通過檢測其形變程度計算出不同組織的彈性參數(shù)，然后把數(shù)字信號進(jìn)行彩色編碼以獲得彈性圖[21]。日本Tsukuba大學(xué)Itoh等[22]最早提出乳腺超聲彈性成像5分評分法。羅葆明等[23]于2006年提出改良5分法，此法在5分法基礎(chǔ)上增加對圖像表現(xiàn)的描述分類，其敏感性、準(zhǔn)確性更好,但仍具有主觀性。為了避免評分的主觀性，應(yīng)變率(strain ratio，SR)比值即病灶與周圍正常腺體組織的彈性系數(shù)之比，客觀地將彈性成像技術(shù)進(jìn)行量化[20]，還能更好地反映相同個體病變區(qū)域與正常組織的軟硬差異。胡曉丹等[24]回顧性分析乳腺良惡性腫瘤213例，用改良5分法與SR比值診斷的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.921和0.926;在SR最佳診斷界點(diǎn)3.055下，特異度和準(zhǔn)確度明顯升高。計算病變在彈性和二維灰階圖像上面積的比值可得到面積比(EI/B-mode ratio)，Barr等[25]用Meta分析對比5分法、SR法、面積比，發(fā)現(xiàn)用面積比診斷乳腺癌的靈敏度、特異度最高，陰性似然比最低。但以上3種方法測量時均需人工手動施壓，無法達(dá)到實(shí)時成像及測量，其診斷結(jié)果也受操作者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)、病變的深度和大小，以及所選病變的感興趣區(qū)域等因素的影響[26]。

2.2 SWE

SWE是利用超聲探頭晶片發(fā)射脈沖，使感興趣區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生瞬時剪切波，利用高達(dá)5 000幀/s的超高速成像系統(tǒng)對剪切波進(jìn)行追蹤、捕獲，探頭捕獲到感興趣區(qū)內(nèi)反射的剪切波信號后得出剪切波傳播速度(shear wave velocity，SWV)用以計算楊氏模量值(elasticity index,EI)，SWV與EI的轉(zhuǎn)換公式為E=3ρCs2(E為EI；ρ為組織密度；Cs為SWV)[21]。根據(jù)胡克定律，在物體的彈性限度內(nèi)，應(yīng)力與應(yīng)變成正比，即楊氏模量越大，組織的硬度就越大，因而可以根據(jù)楊氏系數(shù)定量評價不同生物組織的彈性值[20]。刁雪紅等[19]發(fā)現(xiàn)乳腺良惡性病變的SWV平均值與EI平均值有明顯差異，繪制受試者操作特征曲線得到診斷最佳界點(diǎn)SWV為4.2 m/s，對應(yīng)EI值為50.0 kPa，此時診斷敏感度、特異度為85.2%、91.3%。在SWE最佳診斷界值的選擇上，薛姍姍等[27]認(rèn)為以EI平均值為診斷截斷值鑒別乳腺病變良惡性的AUC最大(0.931)，準(zhǔn)確率為91.45%、其次為SWV，AUC為0.899，準(zhǔn)確率為89.81%。也有報道認(rèn)為EI最大值、病灶與脂肪組織EI值比率才是鑒別乳腺良惡性腫塊最佳參數(shù)[28]。上述差異的產(chǎn)生可能與良惡性病變彈性系數(shù)重疊有關(guān)，例如導(dǎo)管內(nèi)癌及粘液癌的整體硬度偏小，良性病灶內(nèi)發(fā)生鈣化或產(chǎn)生膠原纖維硬度變大[29]。目前診斷良惡性病灶最佳彈性參數(shù)及界值并未統(tǒng)一，還需在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上結(jié)合其他技術(shù)綜合分析。

3 超聲造影技術(shù)

超聲造影是將含有氣泡的造影劑懸浮液通過外周靜脈注入人體，使造影劑氣體微泡在聲場中產(chǎn)生散射，從而提高圖像對比度。其能實(shí)時、動態(tài)觀察，定性、定量評估病變的血流灌注及分布情況，明顯提高低速血管的檢出率。惡性病變常產(chǎn)生大量新生血管，血管常走行迂曲；血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜缺損，管壁通透性變大；血管舒縮成分減少，導(dǎo)致靜脈回流障礙[30]。新生血管數(shù)量、結(jié)構(gòu)和分布的異常是超聲造影診斷乳腺良惡性病變的基礎(chǔ)。

楊磊等[31]對172例乳腺病變行超聲造影，診斷敏感性為95.24%，特異性為96.59%，惡性病變主要為不均勻高增強(qiáng)，增強(qiáng)時邊界不清、增強(qiáng)后范圍擴(kuò)大，良性病變?yōu)檎w性不同程度均勻增強(qiáng)。目前許多學(xué)者用時間-強(qiáng)度曲線來反映病變增強(qiáng)程度隨時間變化的趨勢，然后定量分析達(dá)峰時間(time to peak,TTP)、峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)、上升支斜率、AUC等參數(shù)用以鑒別乳腺病變的良惡性[32]。曾錦樹等[33]認(rèn)為乳腺惡性病變的TTP較短，而廓清時間遲，PI、上升支斜率、AUC均大于良性病變(P<0.05)。段婧等[34]用Logistic分析發(fā)現(xiàn)PI和TTP為乳腺癌的相關(guān)因素，乳腺癌通常表現(xiàn)為PI強(qiáng)度較高，TTP較短。

早期惡性病變的腫瘤細(xì)胞未突破導(dǎo)管基底膜浸潤周圍組織，常規(guī)超聲惡性征象不典型，容易導(dǎo)致漏診、誤診。趙姣等[35]對80例早期乳腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)超聲造影的特異性和敏感性分別為76.9%、94.1%，均顯著高于常規(guī)超聲。徐瑋[36]認(rèn)為超聲造影對早期乳腺癌敏感性、準(zhǔn)確性甚至高于MRI檢查。在早期乳腺癌血流的檢出方面，一種新型血流成像技術(shù)——超微血管成像，對腫瘤早期細(xì)微、低速血管顯示率較高，甚至可媲美超聲造影，并且具有無創(chuàng)、操作簡便、實(shí)時性好的優(yōu)點(diǎn)，有望代替超聲造影[37-38]。另外，超聲造影還用于預(yù)測乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[39]及新輔助化療療效評估等。超聲造影的不足在于：1)造影成像結(jié)果受注射方法、儀器調(diào)節(jié)、造影偽像、病灶部位等影響；2)乳腺良惡性病變的微循環(huán)狀態(tài)重疊而造影可能無法鑒別[40]；3)評價乳腺良惡性病變增強(qiáng)模式定性或定量的標(biāo)準(zhǔn)并沒有統(tǒng)一。

4 超聲光散射斷層成像

超聲光散射斷層成像是結(jié)合常規(guī)超聲和光散射斷層成像技術(shù)(diffuse optical tomography，DOT)的新型功能成像技術(shù)，其引入常規(guī)超聲對病變進(jìn)行定位，利用光學(xué)數(shù)據(jù)系統(tǒng)，根據(jù)不同組織部位和層面對光線吸收率的不同，進(jìn)而分析病變組織內(nèi)血紅蛋白濃度、血氧飽和度等參數(shù)，最終反映乳腺病變形態(tài)信息和代謝狀態(tài)[41]。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺惡性病變血紅蛋白含量的平均最大值高于良性；對于惡性病變，總血紅蛋白的平均最大值與腫瘤的病理分期和細(xì)胞核惡性程度有關(guān)；放射科醫(yī)師結(jié)合常規(guī)超聲和總血紅蛋白數(shù)對惡性病變進(jìn)行診斷，其靈敏度96.6%～100%，陽性預(yù)測值52.7%～59.4%,陰性預(yù)測值99.0%～100%[42]。病變檢出方面，一種基于大數(shù)據(jù)、計算機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輔助診斷技術(shù)的超聲光散射成像乳腺診斷系統(tǒng)對T1期乳腺癌的診斷優(yōu)于超聲，可作為早期乳腺癌診斷的有效手段之一[43]。Zhi等[44]認(rèn)為乳腺癌的臨床病理特征如雌、孕激素受體狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)血管侵犯與否均與乳腺癌總血紅蛋白濃度(total hemoglobin concentration，THC)有關(guān)，DOT技術(shù)能有效檢測THC，從而為術(shù)前提供治療依據(jù)和判斷病變預(yù)后。腫瘤的組織代謝及功能變化早于形態(tài)學(xué)，超聲光散射斷層成像對腫瘤功能代謝變化的監(jiān)測較為敏感，從而利于評估、跟蹤乳腺癌新輔助化療的療效[45]。

5. 人工智能(artificial intelligence，AI)診斷技術(shù)

5.1 AI與乳腺超聲

AI是基于數(shù)學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等，研究、開發(fā)用于模擬延伸和拓展人的智能的理論、方法及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)[46]。乳腺醫(yī)學(xué)影像AI技術(shù)最早發(fā)展起來的是CAD系統(tǒng)。傳統(tǒng)CAD受人為勾畫、特征提取的影響[47]而準(zhǔn)確性不高。深度學(xué)習(xí)能自主提取海量圖像的精細(xì)特征，實(shí)現(xiàn)端到端的學(xué)習(xí)。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network， CNN)是深度學(xué)習(xí)最有代表性的模型，在乳腺超聲圖像的檢測、分類上表現(xiàn)優(yōu)異[48]。AI依據(jù)大型數(shù)據(jù)集進(jìn)行高級學(xué)習(xí)，還具有計算速度快、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢，未來有望成為超聲醫(yī)師的得力助手。

5.2 AI的應(yīng)用：

5.2.1AI對乳腺病變的檢測 ABVS能有效提高乳腺病變的檢出率[49]，Moon等[50]將一款基于3D CNN的CAD系統(tǒng)應(yīng)用于ABVS，測試3次診斷靈敏度為100%、95.3%及90.9%。ABVS閱片時間較長，容易造成醫(yī)師疲勞從而導(dǎo)致漏診。Van Zelst等[51]發(fā)現(xiàn)影像醫(yī)師在CAD輔助診斷時每例患者的診斷時間明顯縮短(158.8秒vs134.0秒)，同時CAD在掃描過程中能快速提示可疑病灶區(qū)并追蹤定位，減少漏診可能。Jiang等[52]發(fā)現(xiàn)在CAD輔助下，放射科醫(yī)師對無癥狀且具有致密型乳腺的患者診斷時間每人減少1分9秒，同時保持良好的準(zhǔn)確性。由于常規(guī)超聲需要人為手動掃查乳腺組織并凍結(jié)圖像，目前AI應(yīng)用較少,故具有主觀性及漏診可能。綜上所述，未來基于全容積乳腺超聲無人為依賴的AI軟件也許能有效避免乳腺癌篩查中存在的漏診問題[48]。

5.2.2AI對乳腺病變的診斷 目前AI診斷主要為基于常規(guī)超聲對乳腺病變的良惡性分類和BI-RADS分類。Han等[53]利用GoogleNet CNN構(gòu)建模型，其診斷乳腺良惡性病變AUC大于0.9，靈敏度86%，特異度96%，準(zhǔn)確度90%，此模型能快速診斷并輔助醫(yī)師診斷。Fujioka等[54]對比一款CNN模型與另外3名影像醫(yī)師對乳腺超聲良惡性病變的診斷情況：靈敏度0.958vs(0.583～0.917)、特異度0.925vs(0.604～0.771)、準(zhǔn)確度0.925vs(0.658～0.792)，而CNN模型診斷每例患者只需要1.0秒。Huang等[55]根據(jù)乳腺BI-RADS分類，運(yùn)用兩次CNN模型分別進(jìn)行病灶的識別和特征提取，結(jié)果顯示模型診斷BI-RADS 3類、4A類、4C類的準(zhǔn)確性均大于90%。有學(xué)者[56]研究發(fā)現(xiàn)一款基于深度學(xué)習(xí)的CAD對乳腺良性病變，特別是纖維瘤和乳腺腺病診斷的特異度較高，能減少非必要病理活檢。AI診斷快速、準(zhǔn)確，分類程度也越來越精準(zhǔn)，能夠給超聲醫(yī)師診斷乳腺病變提供一定的幫助和參考。

5.2.3S-detect技術(shù) S-detect技術(shù)是由韓國三星公司研發(fā)的一款基于“深度學(xué)習(xí)”算法、嫁接在超聲儀器上的二維超聲CAD系統(tǒng)，其根據(jù)美國放射學(xué)學(xué)院BI-RADS的超聲描述法，提示乳腺病變“可能良性”或“可能惡性”[57]。Zhao等[58]認(rèn)為S-detect技術(shù)診斷特異度較高，AUC與有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師相當(dāng)，并高于住院醫(yī)師。也有研究認(rèn)為S-detect技術(shù)對直徑較大、內(nèi)部有鈣化、血管分布密集的乳腺腫塊容易出現(xiàn)假陽性，而對直徑較小、內(nèi)部無鈣化的乳腺腫塊容易出現(xiàn)假陰性[59]。在S-detect與醫(yī)師聯(lián)合診斷的研究中，Park發(fā)現(xiàn)低年資醫(yī)師診斷的陰性預(yù)測值和AUC值、高年資醫(yī)師診斷的特異度和陽性預(yù)測值均得到提高[57]；Cho等[60]認(rèn)為聯(lián)合S-detect技術(shù)有助于提高不同年資放射科醫(yī)師診斷特異性、陽性預(yù)測值和準(zhǔn)確性。值得注意的是，當(dāng)不同年資醫(yī)師采用不同的聯(lián)合診斷方法如：方法1：在S-detect診斷為“可能良性”則將原分類下調(diào)1級，如為 “可能惡性”則上調(diào)1級，3類不再下調(diào)，5類不再上調(diào)，或方法2：重新分級評價，兩種方法的聯(lián)合診斷效能均不相同，醫(yī)師應(yīng)靈活參考診斷結(jié)果，選擇是否進(jìn)行分類調(diào)整[61]。綜上所述，S-detect技術(shù)能對乳腺病變進(jìn)行快速診斷，但是其診斷為良性的病變?nèi)杂袗盒缘目赡?，所以超聲醫(yī)師更應(yīng)該結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)及其他技術(shù)綜合診斷。

6 結(jié) 語

超聲新技術(shù)的出現(xiàn)彌補(bǔ)了常規(guī)超聲診斷的不足，提供了更為全面、客觀、準(zhǔn)確的診斷信息。ABVS克服了常規(guī)超聲依賴人工手動操作的弊端，清晰顯示病變冠狀面及與周圍組織的關(guān)系。彈性成像能定性、定量反映病變軟硬程度，具有很好的鑒別診斷意義。超聲造影能靈敏檢出惡性病灶新生血管細(xì)微的血流信號，對早期乳腺癌尤為敏感。超聲光散射斷層技術(shù)對乳腺病變功能、代謝的變化較為敏感，利于動態(tài)檢測新輔助化療療效。超聲AI輔助診斷能提高醫(yī)師診斷效率和效能，減少漏診。綜上所述，只有全面綜合地應(yīng)用各種技術(shù)才能發(fā)揮出各自的優(yōu)勢，從而給乳腺癌患者帶來益處。

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