年齡相關(guān)性聽力損失與癡呆的關(guān)系研究進(jìn)展

原皞 張華

聽力損失和癡呆在老年人群中非常普遍。英國71～80歲的老人中聽力損失的比例男性為42%，女性為39%，在80歲之后這一比例急劇上升[1]。65歲以上人群的癡呆癥患病率約為6.5%。隨著年齡的增長，患病率急劇上升，85～90歲的患病率是17%，而90歲以上的患病率是30%[1]。

目前，全球約有5000萬老年癡呆癥患者，到2050年這一數(shù)字可能增加至少3倍(達(dá)到1.52億)[2]。與此同時，超過5%的世界人口(4.66億)患有聽力損失，其中約三分之一的人口是65歲以上。預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將超過9億[3]。這兩種情況都會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)影響。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，未得到干預(yù)的聽力損失造成全球每年損失7500億美元[3]。癡呆癥的年損失約1萬億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增加一倍[2]。

由于這兩種情況都與年齡有關(guān)，并且在老年人群中發(fā)病率很高，因此聽力損失和癡呆往往同時存在。例如，Nirmalasari等[4]發(fā)現(xiàn)就診三級醫(yī)院老年患者中60%相對好耳有輕度到極重度的聽力損失。

最早報道聽力損失和癡呆之間關(guān)系的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，癡呆患者的聽力損失是對照組的兩倍(優(yōu)勢比為2.0，95%置信區(qū)間為1.2～3.4)[5]。此后，大型縱向研究、系統(tǒng)綜述和meta分析等論文都報道了類似發(fā)現(xiàn)[1，6～10]。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)聽力損失和癡呆存在程度依賴關(guān)系，輕度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=1.89(95%置信區(qū)間為1.00～3.58，中度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=3.00(95%置信區(qū)間為1.43～6.30)；重度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=4.94(95%置信區(qū)間為1.09～22.40)，即聽力損失越嚴(yán)重，癡呆程度越大[1]。右耳聽力損失更有可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙[11]。

橫向研究沒有解釋聽力損失和癡呆之間的相關(guān)性、隨時間的進(jìn)展情況，以及其背后機(jī)制。因此，人們對這些問題的縱向研究越來越感興趣。有證據(jù)表明，聽力損失與癡呆是線性相關(guān)，而且基礎(chǔ)聽力損害越嚴(yán)重，越可能導(dǎo)致癡呆發(fā)生[1]。美國老年研究所發(fā)文稱，輕度、中度和重度聽力損失發(fā)生癡呆的風(fēng)險分別是基礎(chǔ)人群的2倍、3倍和5倍。聽力每下降10 dB，患阿爾茨海默病的風(fēng)險就增加1.2倍[1]。

Lee等[12]在社區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，65歲以上的老年人中有22%的人患聽力損失。預(yù)計(jì)新加坡65歲以上老人的比例將從2015年人口的八分之一增加到2030年的四分之一，聽力損失問題將變得更加嚴(yán)重[12]。同樣，據(jù)老年癡呆癥協(xié)會(alzheimer's disease association)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)預(yù)測，到2020年新加坡老年癡呆癥患者將呈指數(shù)增長，從5.3萬名增至18.7萬名，到2050年將增至3倍以上[12]。其他亞洲國家也有類似的情況，因此有必要研究聽力損失與癡呆之間的關(guān)系及其預(yù)防措施[13]。

1 聽力損失是否會引起癡呆

聽力損失和癡呆之間聯(lián)系的機(jī)制尚不清楚，但可能的機(jī)制已經(jīng)提出[14]，具體如下。

1.1 聽力損失會增加認(rèn)知負(fù)擔(dān)

聽力損失患者在處理語音方面需付出努力，因?yàn)闇p少或扭曲的感覺輸入需要大腦更努力地工作以理解其意義。過度的認(rèn)知負(fù)擔(dān)會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)變化和進(jìn)一步神經(jīng)退化，但這僅是假設(shè)，尚無確切的直接證據(jù)。

1.2 聽力損失會改變大腦結(jié)構(gòu)和功能

美國老年研究所報告，聽力損傷與全腦萎縮加速和右顳葉局部體積減少有關(guān)。慢性聽力損失導(dǎo)致中樞聽覺通路的激活減少，聽力-邊緣通路功能障礙，額葉傳入神經(jīng)萎縮。聽力損失還與海馬萎縮有關(guān)。

1.3 聽力損失可引起大腦微血管損傷

這一假說認(rèn)為聽力損失和認(rèn)知能力下降產(chǎn)生于同一原因，而不是互為原因。兩者最常見的危險因素是心血管疾患，因此加強(qiáng)血管性危險因素的預(yù)防和管理有可能降低聽力損失癡呆的發(fā)病風(fēng)險。有人提出APOEε4等位基因可增加患病風(fēng)險，但尚無證據(jù)。聽力損失和癡呆之間的特定分子聯(lián)系仍不清楚。

1.4 聽力損失會造成患者與社會脫節(jié)

由于聽力障礙患者很難從背景噪音中過濾出談話內(nèi)容，因此其社會交往效果常不令人滿意，多回避社交場合，導(dǎo)致社交和認(rèn)知刺激減少，更加孤立，甚至抑郁。老年人聽力損失與社交孤立明顯相關(guān) (OR=3.5，95%置信區(qū)間1.9～6.4)。聽力損失的老年人不再使用社交技能或不及時了解社交事件，使得聽覺信號處理退化，導(dǎo)致癡呆。

1.5 認(rèn)知障礙的過度診斷

癡呆的認(rèn)知測試內(nèi)容包含感覺障礙。如果一個人聽不清別人問他的問題，回答正確的可能性就會明顯降低。當(dāng)癡呆患者在嘈雜的環(huán)境中（如醫(yī)院）進(jìn)行評估，就很容易忽略聽力損失情況。因此，很可能將認(rèn)知正常的聽力障礙者誤診為癡呆者，治療效果不好。

1.6 聽力損失是癡呆的前驅(qū)癥狀(先兆)

中樞聽覺處理是指大腦對耳蝸接收的聲音做出判斷的能力，因此很容易受到神經(jīng)退化的影響。在阿爾茨海默病的早期和輕度認(rèn)知障礙患者中，中樞聽覺處理可能受到影響，即純音測試正常，但言語感知受損。這種由大腦疾病引起的癥狀可以表現(xiàn)為癡呆，也可當(dāng)作聽力損失。

以上每種假設(shè)的機(jī)制都可信，因此，如何檢驗(yàn)每種機(jī)制的作用程度是對未來研究的巨大挑戰(zhàn)。

2 年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆的腦電圖聯(lián)系

Berger在1929年首次發(fā)現(xiàn)癡呆患者腦電圖異常后，腦電圖開始作為診斷癡呆的一個重要輔助工具。腦電圖包括α波（8～13 Hz）、β波(12～30 Hz)、θ波（4～7 Hz）和δ波(2～4 Hz)，其中α節(jié)律與腦功能狀態(tài)及發(fā)育水平有關(guān)，β節(jié)律與感覺系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)、注意力和認(rèn)知具有較強(qiáng)的功能相關(guān)性[15]。癡呆患者腦電圖特征性表現(xiàn)為基本節(jié)律減慢，腦電信號復(fù)雜性降低和腦電同步性下降[16]，具體表現(xiàn)為低頻率θ波、δ波活動增加，高頻率α波、β波活動減少。定量腦電圖功率譜分析顯示，輕度癡呆患者表現(xiàn)為β功率下降，θ功率增加；重度癡呆患者表現(xiàn)為α功率下降，δ功率增加。癡呆患者高α頻帶和β頻帶腦電同步似然指數(shù)顯著下降。

Caitli等[17]對年齡相關(guān)性聽力損失的大腦-行為研究顯示，即使是輕微程度的聽力損失也會改變大腦皮層區(qū)域之間的功能交流，而這些區(qū)域?qū)φZ言功能起輔助作用。衰老可使額葉和運(yùn)動皮層的激活增加，有助于彌補(bǔ)老年人的認(rèn)知缺陷。聽力受損的老年人認(rèn)知儲備減少，影響高階語言處理以及其他復(fù)雜的處理和任務(wù)[18]，即較低的認(rèn)知儲備是與較高的功能連通的，包括處理噪聲下言語感知[19]?？乖肽芰?qiáng)的聆聽者表現(xiàn)出在安靜環(huán)境和噪聲環(huán)境下α相位一致，α去同步化反應(yīng)被抑制，神經(jīng)系統(tǒng)資源分配更靈活[17]。前額葉和聽覺皮層之間自上而下的β連接隨聽力閾值變差而增強(qiáng)，而語言大腦區(qū)域通過增加自上而下的信息預(yù)測來彌補(bǔ)聽覺輸入不足，這表明低頻腦波中自上而下的信號非常重要，有助于彌補(bǔ)聽覺相關(guān)的衰退，促進(jìn)噪聲下言語信息的有效處理[17]。

年齡相關(guān)性聽力損失的噪聲下言語分辨高的表現(xiàn)是腦電圖β波增多，而癡呆者腦電圖β波減少，推測年齡相關(guān)性聽力損失患者如不能有效提高噪聲下的言語分辨率，有引起癡呆的可能。

3 年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆的磁共振聯(lián)系

年齡相關(guān)性聽力損失不僅外周聽覺系統(tǒng)的耳蝸結(jié)構(gòu)功能改變，而且腦干中樞聽覺傳導(dǎo)通路神經(jīng)元也發(fā)生了改變。較高級的聽覺處理可能會受到癡呆相關(guān)病理的影響，如神經(jīng)退行性變、β和tau蛋白沉積和微血管改變。癡呆患者的組織病理學(xué)研究表明，聽覺系統(tǒng)會出現(xiàn)神經(jīng)退行性變、大腦聽覺區(qū)域（特別是內(nèi)側(cè)膝狀體和下丘）淀粉樣蛋白和tau沉積，這些結(jié)構(gòu)是耳蝸和聽覺皮層之間的重要中繼站[13]。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究表明癡呆患者最先累及顳葉，尤其是海馬區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)，其組織結(jié)構(gòu)萎縮程度遠(yuǎn)超過正常衰老萎縮[20]。因此，顳葉活躍程度降低可作為大腦邊緣系統(tǒng)機(jī)能障礙的特異性指標(biāo)。而年齡相關(guān)性聽力損失的整個大腦體積和右側(cè)顳葉的局部體積都在加速下降，顳上回聽覺處理區(qū)域的皮層體積減少，中樞聽覺通路的白質(zhì)束完整性下降。年齡相關(guān)性聽力損失的橫斷面神經(jīng)影像學(xué)研究表明，聽力損失與灰質(zhì)和白質(zhì)的改變有關(guān)，尤其是初級聽覺皮層[21]，而中樞聽覺白質(zhì)的變化與聽力完整性有關(guān)[22]。Lin等[21]一項(xiàng)縱向神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，與聽力正常的老年人相比，聽力受損的老年人(56～86歲)腦萎縮的速度更快，表現(xiàn)出大腦語言區(qū)活動較少。聽力受損患者的右側(cè)顳上、中、下回萎縮[21]，而這些區(qū)域參與臨床前和早期阿爾茨海默病，對口語處理、語義記憶和感覺整合非常重要。此外，陳賢明等[23]針對7例年齡相關(guān)性聽力損失患者聽皮層的氫質(zhì)子磁共振波譜研究提示N-乙酸門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）、膽堿/肌酸（Cho/Cr）可以早期反映神經(jīng)細(xì)胞代謝損傷變化，是否可預(yù)知癡呆的可能性有待驗(yàn)證?，F(xiàn)階段fMRI對年齡相關(guān)性聽力損失、癡呆的研究多局限于局部腦區(qū)，對其全腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究值得深入探討。

4 精神狀態(tài)參與年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆

耳聾是一種“連接體疾病”，影響整個大腦功能，如認(rèn)知、情緒處理，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出聽覺系統(tǒng)[24]。與年齡相關(guān)的聽力損失不僅與癡呆有關(guān)，還與其他疾病如抑郁癥和跌倒有關(guān)[25]。癡呆和聽力損失都是譫妄的獨(dú)立危險因素，并且相互作用，特別是在嘈雜的環(huán)境中。聽力損失增加了各種精神病癥狀的可能性，癡呆者出現(xiàn)幻覺比感覺障礙者更常見。聽力損失和癡呆都可能導(dǎo)致社交退縮、參與活動障礙。感覺障礙者社會參與度較低、活動時間少，可能產(chǎn)生情緒低落和抑郁，缺乏社會參與和癡呆的行為癥狀存在聯(lián)系[26]。聽力損失者如不接受治療可能會加重癡呆的一系列行為和心理癥狀，包括抑郁、躁動和攻擊行為。癡呆早期患者出現(xiàn)抑郁癥狀的主要原因可能與邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的連接減退有關(guān)，此環(huán)路是管理情緒的重要部分。

5 聽覺干預(yù)是否能延緩癡呆

患有癡呆癥者通常不易被發(fā)現(xiàn)聽力損失，因?yàn)槁牪欢酥v話可源于癡呆，而不是因?yàn)槁牪坏?、聽不懂別人說什么，因此評估癡呆者聽力損失的程度很困難。如果發(fā)現(xiàn)癡呆患者有聽力損失，并準(zhǔn)確評估其聽力損失程度，就面臨調(diào)試助聽器，并堅(jiān)持使用助聽器的問題。如果助聽器不合適，沒有設(shè)置正確的音量，或者電池沒電，則很容易棄用。建議每年對診斷為癡呆癥患者篩查聽力。

盡管評估癡呆患者聽力損失的程度很困難，但治療癡呆患者的聽力損失有助于改善溝通，提高生活質(zhì)量，減少癡呆癥的行為癥狀。聽力損失是癡呆的重要潛在、可改變的危險因素，人群歸因風(fēng)險(population atlributable fractions，PAF)為9.1%(相對風(fēng)險=1.9，95%置信區(qū)間1.4～2.7)[27]。雖然目前還不清楚預(yù)防聽力損失是否可以延遲癡呆癥的發(fā)生或降低癡呆癥的發(fā)病率，但助聽器有改善聽障者生活質(zhì)量和延緩癡呆進(jìn)展的潛力?，F(xiàn)在對聽力干預(yù)預(yù)防癡呆的研究以認(rèn)知作為主要評估，但結(jié)果混雜[28]。3項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)報告了使用助聽器治療聽力損失后認(rèn)知結(jié)果得以改善，3項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)任何有益的證據(jù)[28]。因此，證據(jù)是相互矛盾的，由于現(xiàn)有的研究質(zhì)量較低或中等，容易產(chǎn)生各種偏見，例如，使用助聽器者可能比不使用者更富裕。研究發(fā)現(xiàn)對65歲及以上的極重度聽力損失者行人工耳蝸植入術(shù)在認(rèn)知能力、情緒和生活質(zhì)量方面表現(xiàn)出植入前后結(jié)果不同，但這是否能有效防止后續(xù)癡呆還不清楚[29]。Cosetti等進(jìn)行了平均3.7年的隨訪，但隨訪的人數(shù)很少(N=7)，而且沒有對照組很難對結(jié)果進(jìn)行解釋[30]。設(shè)計(jì)一項(xiàng)關(guān)于長期隨訪聽力干預(yù)后的認(rèn)知情況的研究存在挑戰(zhàn)，需要足夠的樣本量、隨訪時間、研究費(fèi)用、認(rèn)知評估的實(shí)用性、研究中的倫理考慮等[28]。

通常聽力損失被理解為周圍性聽力損失，常用純音聽力測量，助聽器側(cè)重于通過擴(kuò)大聲音以提高可聽性，改善周圍性聽力損失。然而，最近的研究表明，年齡相關(guān)性聽力損失的病因更為復(fù)雜，不單是周圍性聽力缺陷，而是周圍和中樞聽力損失相互作用產(chǎn)生。中樞性聽力損失(也稱為中樞性聽覺處理障礙或中樞性老年性耳聾)的特征是難以辨別聲音和噪音之間的關(guān)系，即純音測試相對正常，而語音識別閾值或單詞識別率等測試受損[31]。患者很可能認(rèn)為自己有嚴(yán)重聽力障礙，即使他們對環(huán)境中的聲音有反應(yīng)。因此，中樞性聽力損失在測試中很容易被忽視，或者由于純音測試結(jié)果和表現(xiàn)不一致而被認(rèn)為是功能性問題。中樞性聽力損失可能產(chǎn)生于各種腦干和皮層病變，涉及聽覺通路。其患病率與年齡增長有關(guān)，例如，在平均年齡為72.8歲的近500人樣本中，有14.3%的人患有此病(SD=6.2)。中樞性聽力損失在輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病中更常見。因此，盡管目前很少有研究將聽力損失與阿爾茨海默病的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物聯(lián)系起來[32]，但中樞聽覺處理缺陷可能有神經(jīng)變性的潛在生物標(biāo)志物[33]。因此，梳理聽力損失與認(rèn)知障礙的關(guān)系時，要考慮中樞聽力損失，除配戴除助聽器外，還需其他方法輔助[27]。

康復(fù)訓(xùn)練是聽力損失者進(jìn)行社會交往的重要方法，常見的康復(fù)訓(xùn)練為家庭-社會言語交流。研究表明音樂訓(xùn)練可改善聽覺處理，增強(qiáng)老年人認(rèn)知功能（如作記憶和執(zhí)行控制），還會改變與認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能[34]。合唱是音樂訓(xùn)練的一種直觀、吸引人、激勵人的音樂創(chuàng)作形式，對患者社會、情感、認(rèn)知和身體健康有益。合唱不但可作為一種緩解衰老的干預(yù)手段，還能減輕與年齡相關(guān)的聽覺感知能力損失[35]，可改善老年人在嘈雜環(huán)境中感知語言的能力，提高老年人生活質(zhì)量。未來的研究可關(guān)注聽力損失者是否可通過參加合唱訓(xùn)練和配戴助聽器獲得益處。我國大城市中很多老年合唱團(tuán)體，開展針對性的對照研究可能是一項(xiàng)有意義的工作。此外，年齡相關(guān)性聽力損失患者接受助聽器的同時要適當(dāng)加入多種感覺訓(xùn)練，增加視覺和聽覺中樞之間的連通，當(dāng)聽力受損時，視覺皮層也可能在聽覺感知中發(fā)揮作用。

6 小結(jié)

聽力損失和癡呆是常見的與年齡相關(guān)的問題，經(jīng)常同時發(fā)生，并與其他疾病相關(guān)。似乎聽力受損的老年人患者認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險更高，但機(jī)制尚不明朗?，F(xiàn)階段迫切需要設(shè)計(jì)試驗(yàn)，驗(yàn)證聽力干預(yù)是否有助于預(yù)防癡呆癥。年齡相關(guān)性聽力損失患者的大腦不僅在聽覺處理區(qū)域，也在注意力和情緒處理的相關(guān)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)和功能上的改變。因此，聯(lián)合干預(yù)才能產(chǎn)生最大的認(rèn)知和心理社會效益。