西達本胺治療乳腺腫瘤的研究進展

只向成，曹黎霞，史振東，劉晶晶，張瑾

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，占女性惡性腫瘤的25%，同時也是發(fā)達國家女性第二大死因，盡管乳腺癌的綜合治療發(fā)展迅速、療效確切，但乳腺癌仍然是女性第二大惡性腫瘤相關(guān)死亡原因［1-2］。近年來，表觀遺傳異常已經(jīng)成為腫瘤發(fā)生和進展的重要標志［3］。組蛋白乙?；潜碛^遺傳調(diào)控方式之一，其乙?；饔迷谀[瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，組蛋白脫乙?；福℉DAC）在細胞中過量表達時會導(dǎo)致乙酰化失衡現(xiàn)象，進而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。鑒于HDAC對染色質(zhì)重塑及對表觀遺傳學(xué)有至關(guān)重要的作用，HDAC 抑制劑（HDACi）已成為有前景的抗癌藥物［4］。西達本胺是我國自主研發(fā)合成的首個亞型選擇性HDACi，是唯一被國家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準可用于臨床試驗的HDACi 類藥物。本文對西達本胺治療乳腺腫瘤的作用機制及其臨床研究進展進行綜述。

1 HDAC的分類

HDAC 家族由 18 個成員組成，分為 4 類：Ⅰ類（HDAC 1、2、3和8）；Ⅱ類（HDAC 4、5、6、7、9和10）；Ⅲ類（Sir2 相關(guān)酶類），其在結(jié)構(gòu)上與其他3 類不同，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依賴性酶，并不受Zn2+結(jié)合類HDACi的抑制；Ⅳ類（HDAC 11）［5］。Ⅰ類HDAC 與Rpd3 具有序列同源性，主要位于細胞核中。Ⅱ類家族HDAC與Hda1同源，主要位于細胞質(zhì)中。根據(jù)磷酸化狀態(tài)，Ⅱ類HDAC 也可以在細胞質(zhì)和細胞核之間穿梭。Ⅲ類HDAC 與Sir2 蛋白同源，位于細胞核、細胞質(zhì)和線粒體中。Ⅳ類HDAC 具有獨特的結(jié)構(gòu)，位于核內(nèi)［6］。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC依賴Zn2+，并具有類似的催化核心，可進行乙酰賴氨酸水解。Zn2+對于穩(wěn)定其催化核心至關(guān)重要，通過占據(jù)Zn2+結(jié)合位點的催化核心，可以抑制Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC的固有活性。Ⅲ類HDAC不依賴Zn2+，并且需要NAD才能發(fā)揮其酶活性。Zn2+依賴性脫乙酰基酶抑制劑通常不能抑制Ⅲ類HDAC［7］。

2 HDAC與乳腺癌

2.1 乳腺癌的分型 按照乳腺癌固有的基因類型，目前可以分為4個類型：Luminal A型、Luminal B型、人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性和基底樣乳腺癌。但在實際工作中，多數(shù)專家認為可以根據(jù)免疫組化檢測的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2和Ki-67的結(jié)果，將乳腺癌分為4個類型，以作為近似代替，包括 Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過表達型和三陰型乳腺癌。Luminal A 型為ER 和（或）PR 陽性，HER-2 陰性，Ki-67 低表達。Luminal B 型可分為 2 種：（1）ER 和（或）PR 陽性，HER-2 陰性，Ki-67 高表達。（2）ER 和（或）PR 陽性，HER-2 陽性，Ki-67 為任意指標。HER-2 過表達型為ER、PR 缺失，HER-2 過表達或增高。三陰型為ER、PR缺失，HER-2陰性。三陰型乳腺癌和基底樣乳腺癌有近80%的重合。ER、PR、HER-2的檢測已有相應(yīng)的指南或規(guī)定以及需要注意的事項，而Ki-67 的檢測指南尚在制定中，如果無可靠的Ki-67 標記指數(shù)檢測方法，可以用組織學(xué)分級來替代［8-9］。

2.2 HDAC 與乳腺癌的關(guān)系 乳腺中出現(xiàn)頻發(fā)的HDAC 表達異常和突變，如 HDAC1、2 的表達異常。這些過度表達或活化的HDAC作用于組蛋白和非組蛋白底物，導(dǎo)致基因沉默并影響信號傳導(dǎo)通路。2005 年，Krusche 等［10］認為 HDAC1 是乳腺癌的獨立預(yù)后指標，在臨床上HDAC1表達分析對乳腺癌的個體化治療有益。2006年，Ozda?等［11］發(fā)現(xiàn)，與肺癌和結(jié)腸癌細胞相比，HDAC4 在乳腺癌細胞中過表達。2008 年，Lee 等［12］證實HDAC6 在乳腺癌細胞的非依賴性生長中存在潛在作用。Hu 等［13］在 ER 和 PR 陽性乳腺癌細胞中檢測到HDAC2 基因的缺失。2011年，Rey等［14］證實HDAC6是MDA-MB-231乳腺癌細胞侵襲性作用中的關(guān)鍵組成部分。2012年，Ververis等［15］研究表明，在乳腺癌組織中，HDACⅠ類的表達高于Ⅱ類。2013 年，Müller 等［16］發(fā)現(xiàn)乳腺癌中HDACⅠ類同工酶 1、2 和 3 的不同表達。2016 年，Witt 等［17］發(fā)現(xiàn) HDAC1 和 HDAC7 在乳腺癌干細胞（CSC）中過表達并確定HDAC1 和HDAC7 是維持CSC 某些特異性功能所必需的，HDAC7 的過表達足以增強CSC表型。臨床上靶向HDAC1和HDAC7的抑制劑可優(yōu)先靶向CSC，可以迅速轉(zhuǎn)化為CSC 特定療法。2017 年，Hanigan 等［18］發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌中HDAC3 過表達，并且證明這種過表達是由HDAC3的c-Jun N末端激酶（JNK）磷酸化引起的，與HDAC3的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和亞細胞定位無關(guān)。2018 年，Cao 等［19］發(fā)現(xiàn)HDAC5 和賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1）協(xié)同促進乳腺癌發(fā)展，其抑制劑聯(lián)合治療可在乳腺癌細胞中產(chǎn)生協(xié)同生長抑制作用，且不影響正常乳腺上皮細胞，證明HDAC5-LSD1 軸是乳腺癌的有效藥物靶標。因此，HDAC 對乳腺癌的發(fā)病機制和進展至關(guān)重要，為乳腺癌的治療提供了新的靶點。

3 西達本胺的抗腫瘤作用機制

3.1 西達本胺的廣譜抗腫瘤作用機制 （1）直接誘導(dǎo)腫瘤細胞周期抑制和凋亡。（2）活化NK/Teff細胞、抑制MDSC/Treg 細胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［20］。（3）通過表觀遺傳調(diào)控機制抑制腫瘤細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及腫瘤細胞特性，恢復(fù)腫瘤細胞的藥物敏感性［21］。

3.2 西達本胺治療乳腺癌的潛在作用機制 （1）通過影響熱休克蛋白90（HSP90）及蛋白激酶B（AKT）等的活性來抑制ER 的配體非依賴性活化［22］。（2）通過直接影響ER 的配體敏感性抑制其配體依賴性活化。（3）抑制其他生長因子（表皮細胞生長因子、HER-2）受體信號通路對ER 的活化作用［23］。（4）抑制芳香化酶活性，減少乳腺癌細胞的雌激素來源［24］。

3.3 西達本胺聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的作用機制 （1）抑制旁路生長因子信號通路。通過對相關(guān)蛋白（如PI3K/AKT/mTOR）磷酸化的影響，有些HDACi 還同時通過提高HSP90 乙?；揭哉T導(dǎo)ER 降解，從而抑制ER 介導(dǎo)的雌激素非依賴性細胞增殖［25］。（2）誘導(dǎo)和激活細胞免疫功能［26］。（3）對ER通路的調(diào)節(jié)。通過提高ER 某些位點賴氨酸乙?；剑瑥亩种艵R介導(dǎo)的雌激素依賴性細胞增殖相關(guān)基因表達［27］。（4）抗腫瘤協(xié)同機制。抑制腫瘤細胞EMT，克服腫瘤細胞耐藥性和轉(zhuǎn)移活性［28］。

4 西達本胺用于乳腺癌的治療

大多數(shù)HDACi可以抑制Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC，被稱為“廣譜”或“泛”HDACi，包括伏立諾他（SAHA）、帕比司他（LBH-589）、貝利司他（PXD-101）、JNJ-26481585 和 ITF-2357 等［29］。西達本胺可選擇性地抑制第Ⅰ類 HDAC 中的 HDAC1、2、3 和第Ⅱb 類的HDAC10［30］。

對于乳腺癌治療，在激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌患者中，西達本胺與依西美坦的組合療法耐受性良好，并有望獲得初步療效，為開展西達本胺聯(lián)合依西美坦對該患者人群的后續(xù)臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。江澤飛教授組織開展了西達本胺聯(lián)合依西美坦治療HR+晚期乳腺癌（NCT02482753）的Ⅲ期臨床試驗，于2018 年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議上報告了該試驗的安全性和有效性數(shù)據(jù)。2019年，該研究的詳細結(jié)果發(fā)表在《The Lancet Oncology》上，結(jié)果顯示，經(jīng)13.9個月的隨訪，西達本胺加依西美坦組的中位無進展生存期（PFS）為7.4 個月，優(yōu)于安慰劑加依西美坦組的3.8 個月；同時，西達本胺聯(lián)合依西美坦在客觀緩解率、臨床獲益率方面均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合依西美坦；最常見的3級或4級不良事件是中性粒細胞減少和血小板減少，西達本胺聯(lián)合依西美坦組的244 例患者中有51 例（21%）發(fā)生了不良反應(yīng)，安慰劑組的121例患者中有7例（6%）發(fā)生了不良反應(yīng)，沒有報道與治療有關(guān)的死亡［31］。該研究為西達本胺治療中國乳腺癌群體的安全性和有效性提供了證據(jù)。

也有研究者通過小樣本臨床數(shù)據(jù)研究HDACi西達本胺對HER-2 陰性晚期乳腺癌的療效及安全性。熊戴群等［32］收集2017年5月—11月接受過2種化療方案后出現(xiàn)進展的HER-2 陰性晚期乳腺癌患者41例，隨機接受西達本胺聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療（觀察組）或安慰劑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療（對照組），21 d為1個周期，化療3個周期，結(jié)果表明，觀察組有效率（RR）和疾病控制率（DCR）均優(yōu)于對照組，觀察組的中位PFS 為5.2 個月，長于對照組的3.1 個月。2 組主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制，以1～2 級為主；觀察組白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的發(fā)生率高于對照組；不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均獲緩解；西達本胺聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療HER-2陰性晚期乳腺癌的療效較好，西達本胺可能起到化療增敏的作用。

5 西達本胺的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)

作為抗乳腺癌藥物，重要的是披露HDACi 的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)特性。通常，HDACi 通過抑制HDAC促進癌細胞凋亡、抑制腫瘤生長，對正常組織影響較?。?3］?；谖鬟_本胺的耐受毒性，推薦每周2 次的單藥治療，文獻報道聯(lián)合其他抗癌藥物和（或）放療組合使用時可進一步提高其臨床療效［29］。單藥治療主要不良事件是血液學(xué)毒性，該血液學(xué)不良反應(yīng)從服藥后就開始出現(xiàn)，在前6 周最常發(fā)生，6周之后血液學(xué)不良事件發(fā)生率在5%以下［34］。其血液學(xué)毒性源于HDACi對細胞發(fā)育的影響：（1）HDAC等表觀遺傳因子在造血干細胞向中性粒細胞、淋巴細胞及巨核細胞等成熟血液細胞分化與生長過程中不可缺少［35］。（2）HDACi通過抑制HDAC會導(dǎo)致造血細胞周期阻滯，表現(xiàn)為外周血血小板、白細胞、中性粒細胞減少［36］。（3）通過短暫停藥，多數(shù)患者可在10 d 內(nèi)恢復(fù)至基線水平，所以是可逆可控的［37］。在用藥過程中應(yīng)根據(jù)患者不良反應(yīng)情況調(diào)整用藥，包括降低劑量并對癥處理或暫停用藥等。聯(lián)合治療常見不良事件發(fā)生率比西達本胺單藥高，但不良事件譜無明顯變化，沒有非預(yù)期不良事件，總體可控，不良反應(yīng)管理良好［38］。同時，建立藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型對于早期了解毒性和藥代動力學(xué)測定也很重要［39］。

6 結(jié)論

HDACi是第一種成功的針對癌癥的表觀遺傳學(xué)相關(guān)藥物，在乳腺癌研究中越來越多地被關(guān)注。但是，HDACi 的初步研究通常無法滿足所需的全部標準。西達本胺是一種有前景的抗癌藥物，由于其毒性低以及易于給藥的特點，已被證明在聯(lián)合治療中更有效，其可以同時靶向多種致癌信號通路，尤其對于難以治療的晚期乳腺癌，可能有助于克服其耐藥性。不足之處在于注冊研究的樣本量相對較小，需要從大規(guī)模、多中心的臨床試驗中獲得更多的證據(jù)。同時，西達本胺與其他藥物的聯(lián)合使用以及聯(lián)合用藥的時間需要在臨床前和臨床研究中進一步探討。