茶多酚心腦功能保護(hù)作用的研究進(jìn)展

葛華 吳峰 杜鵬 詹皓

茶多酚(tea polyphenol)是茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱，其含量占茶葉干重的30%左右。茶多酚的化學(xué)成分主要包括黃烷醇類、花色苷類、黃酮類、黃酮醇類和酚酸類等，其中以黃烷醇類物質(zhì)(兒茶素)最為重要。研究表明，茶多酚是茶葉中具有保健功效和藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ)[1-2]?；谛难芗吧窠?jīng)系統(tǒng)在維持機(jī)體功能中的重要作用，本文擬對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)茶多酚的心腦功能保護(hù)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為同類研究工作提供參考借鑒。

1 茶多酚對(duì)心血管功能的保護(hù)作用

1.1 對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用 利用大鼠離體心肌缺血再灌注損傷模型，劉峰杰等[3-4]觀察到茶多酚具有明顯的心功能保護(hù)作用。于結(jié)扎冠脈前靜脈注射茶多酚可明顯縮小心肌梗死面積、降低血清乳酸脫氫酶水平、提高血清NO含量，其作用機(jī)制與提高心肌組織熱休克蛋白(HSP70)的表達(dá)有關(guān)。Dong等[5]報(bào)道，茶多酚對(duì)大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用可能與其改善心肌能量代謝、抑制心肌細(xì)胞鈣內(nèi)流有關(guān)。還有研究表明，茶多酚對(duì)小鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用可能通過減輕炎性細(xì)胞因子的聚集與浸潤(rùn)以及抗氧化作用介導(dǎo)[6]。此外，Xuan等[7]的研究顯示，茶多酚的主要單體成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)epigallocatechin gallate，EGCG]對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用與PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)的抑制細(xì)胞凋亡和恢復(fù)細(xì)胞自噬通量(autophagic flux)等機(jī)制有關(guān)。

1.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 流行病學(xué)調(diào)查顯示，茶多酚對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)具有一定的防治作用。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，不同綠茶消費(fèi)量與人群心肌梗死發(fā)生率以及LDL水平等呈顯著相關(guān)性，即增加茶多酚攝入對(duì)上述病情更為有利[8]。大量實(shí)驗(yàn)研究揭示茶多酚抗AS的主要機(jī)制與調(diào)血脂、抵抗LDL氧化修飾、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用有關(guān)[9]。時(shí)曉鑫等[10]報(bào)道，茶多酚可劑量相關(guān)地保護(hù)過氧化氫誘發(fā)的體外培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞SOD水平和NO含量、抑制MDA生成。郭琳娜等[11]從細(xì)胞水平觀察到茶多酚EGCG可通過激活SREBP2/LDLR通路促進(jìn)LDL的攝取。李春穎等[12-13]報(bào)道，茶多酚對(duì)大鼠AS模型具有防護(hù)作用。與模型組比較，茶多酚組的胸主動(dòng)脈血管環(huán)舒張功能明顯升高、主動(dòng)脈弓內(nèi)膜/中膜厚度比明顯降低、動(dòng)脈壁病變明顯減輕。其機(jī)制與其降血脂、抗氧化，增強(qiáng)NOS活性、調(diào)節(jié)NO代謝和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。此外，茶多酚對(duì)高蛋氨酸飲食誘發(fā)的大鼠AS模型亦有明顯保護(hù)作用[14]。

1.3 降血壓、抑制心肌肥厚及心功能保護(hù)作用研究表明，茶多酚對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠具有降壓作用，其機(jī)制可能與升高抗氧化物酶活力、降低氧化應(yīng)激水平有關(guān)[15]。以家兔為對(duì)象，胡曉鳳等[16]觀察到，靜脈注射茶多酚具有一定的降壓作用，且呈劑量相關(guān)性。有關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，茶多酚對(duì)降壓有輔助療效，其機(jī)制與提高機(jī)體抗氧化能力，下調(diào)血漿比黏度、全血比黏度及血漿纖維蛋白原水平等有關(guān)[15]。黃琛等[17]報(bào)道，茶多酚可改善慢性缺氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓，使平均肺動(dòng)脈血壓水平和右心室肥厚指數(shù)明顯降低、肺小動(dòng)脈管壁增厚程度明顯減輕，其機(jī)制可能與降低肺組織X相關(guān)凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein)表達(dá)，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。左心室肥厚是指心臟負(fù)荷過大或血液動(dòng)力學(xué)變化及神經(jīng)體液因素、內(nèi)分泌代謝異常等所致心臟解剖結(jié)構(gòu)及組織學(xué)的適應(yīng)性變化，是多種心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用高脂-高鹽-果糖致大鼠左心室肥厚模型，王安琴等[18]觀察到連續(xù)灌胃給予茶多酚具有抑制該模型大鼠心肌肥大和心肌損傷的作用。

隨著血液透析技術(shù)進(jìn)步，特別是靜脈鐵及重組促紅素的應(yīng)用，使維持性透析患者的生存期越來(lái)越長(zhǎng)；但同時(shí)也導(dǎo)致患者微炎癥及鐵負(fù)荷過載，產(chǎn)生心血管并發(fā)癥甚至危及生命。茶多酚的羥基和沒食子酸酯結(jié)構(gòu)是天然的重金屬如鐵離子的螯合劑；同時(shí)可抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)。因此，茶多酚對(duì)維持性透析患者的心血管功能具有保護(hù)作用。劉學(xué)義等[19-20]報(bào)道，老年維持性血液透析患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服茶多酚治療3 個(gè)月，經(jīng)超聲波檢測(cè)顯示患者的心功能指標(biāo)明顯改善，血清氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及鐵過載狀態(tài)均明顯降低。

1.4 抑制血栓形成 血栓的形成是一個(gè)多因素介導(dǎo)的過程，細(xì)胞膜脂質(zhì)中磷脂與膽固醇的增加抑制了紅細(xì)胞的變形能力，繼而嚴(yán)重干擾微循環(huán)灌注，而且兩者相互影響，加劇血液黏度介導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)血流淤滯，增加紅細(xì)胞聚集，促進(jìn)血栓形成。茶多酚具有一定的抗血栓作用。通過建立大鼠高脂血癥模型，沈新南等[21]觀察到茶多酚可明顯降低血清TC和TG含量、提高HDL-C含量，體外血栓指標(biāo)較模型組有明顯改善，可能與其提高紅細(xì)胞變形能力和降低血漿纖維蛋白原等作用有關(guān)。Cao等[22]報(bào)道，EGCG可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1的活性，提示茶多酚可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血栓形成。

1.5 對(duì)化學(xué)生物因素導(dǎo)致心肌損傷的防護(hù)作用Nacerai等[23]報(bào)道，口服綠茶多酚對(duì)皮下注射尼古丁誘發(fā)的大鼠心肌損傷具有明顯保護(hù)作用。在離體培養(yǎng)的心肌細(xì)胞體系中，EGCG對(duì)尼古丁的毒性作用具有明顯抑制效應(yīng)。其機(jī)制與降低氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷以及抑制細(xì)胞凋亡等有關(guān)。He等[24]觀察到，EGCG對(duì)柯薩奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)誘發(fā)的心肌炎具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制CVB3病毒復(fù)制增殖、下調(diào)心肌細(xì)胞感染CVB3病毒的腺病毒受體(adenovirus receptor)表達(dá)有關(guān)，但對(duì)炎性因子的表達(dá)無(wú)明顯影響。由于病毒性心肌炎目前尚無(wú)特異的治療方法，少數(shù)患者預(yù)后不良，上述研究為病毒性心肌炎提供了新的防治策略。

2 茶多酚對(duì)腦功能的保護(hù)作用

2.1 對(duì)腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用 利用大鼠大腦中動(dòng)脈結(jié)扎的腦缺血模型，Zhang等[25]觀察到茶多酚對(duì)缺血區(qū)血腦屏通透性增加具有明顯抑制效應(yīng)，其機(jī)制可能與降低血管小窩蛋白-1(caveolin-1)和磷酸化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)表達(dá)有關(guān)。Liu等[26]的研究表明，茶多酚通過調(diào)節(jié)緊密聯(lián)結(jié)和蛋白激酶α(protein kinase Cα，PKCα)信號(hào)通路對(duì)腦缺血早期血腦屏障損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。Lee等[27]報(bào)道，在夾閉沙鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈后即刻給予EGCG(10、25、50 mg/kg，ip)，中高劑量EGCG可劑量依賴性地降低海馬神經(jīng)元損傷。Wu等[28]的研究表明，茶多酚、EGCG對(duì)腦缺血模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制與降低氧化應(yīng)激和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。通過建立大鼠腦缺血再灌注損傷模型，Lv等[29]觀察了不同劑量(25、50、100、150、200 mg/kg，ip) 茶多酚保護(hù)作用的量效關(guān)系。綜合抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、行為能力等指標(biāo)評(píng)估，200 mg/kg為最佳劑量。Xue等[30]報(bào)道，茶多酚可明顯改善腦缺血再灌注大鼠的空間認(rèn)知和記憶能力，并顯著抑制海馬CA1區(qū)的細(xì)胞凋亡。上述研究表明，茶多酚、EGCG對(duì)腦缺血/再灌注損傷具有明顯保護(hù)作用。

2.2 對(duì)心肺復(fù)蘇術(shù)后腦損傷及創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)作用 臨床上心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)后患者往往因腦缺血再灌注損傷影響后期生存質(zhì)量。研究表明[31]，CPR后大量生成的活性氧是造成腦缺血再灌注細(xì)胞損傷的主要啟動(dòng)因子，同時(shí)也是誘導(dǎo)C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路激活的應(yīng)激因素。因此，抗氧化藥物的應(yīng)用對(duì)提高CPR療效具有臨床意義。采用經(jīng)食道交流電刺激建立大鼠心室顫動(dòng)模型，陳曉揚(yáng)等[32]觀察到茶多酚可明顯延長(zhǎng)室顫大鼠復(fù)蘇后的生存時(shí)間，其機(jī)制與提高腦組織抗氧化能力有關(guān)，并可能涉及JNK信號(hào)通路。徐華[33]報(bào)道，茶多酚能增強(qiáng)心臟驟停/心肺復(fù)蘇模型大鼠腦組織SOD的表達(dá)并降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

采用可控性皮層打擊器建立大鼠顱腦損傷模型，朱振丹等[34]觀察到，茶多酚可明顯降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分和腦組織含水量，其作用機(jī)制可能與降低水腫相關(guān)蛋白aquaporin-4(AQP4)和基質(zhì)金屬蛋 白 酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的 表達(dá)、保護(hù)血腦屏障功能等有關(guān)。利用小鼠卒中后抑郁模型，Di Lorenzo等[35]觀察到綠茶提取物、綠茶提取物與GABA復(fù)合物具有明顯的抗抑郁作用，并顯著提高腦組織抗氧化能力。提示茶多酚對(duì)卒中后的精神行為損傷具有一定的防護(hù)效果。

2.3 神經(jīng)退行性病變的防護(hù)作用 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)為神經(jīng)退行性疾病中發(fā)病率最高的病種，其發(fā)生受多種因素影響，如異常蛋白積累、氧化應(yīng)激、膽堿能神經(jīng)元功能缺失、興奮性神經(jīng)毒性、炎癥、細(xì)胞信號(hào)通路異常等。多項(xiàng)研究表明，茶多酚及其組分具有抑制異常蛋白積聚、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)信號(hào)通路和神經(jīng)遞質(zhì)代謝等作用，對(duì)AD具有一定的防治作用[36]。Cascella等[37]綜述了EGCG在體外和臨床前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)對(duì)AD防治作用的研究概況，指出鑒于目前AD病因不清和尚無(wú)特異治療藥物的現(xiàn)狀，具有抗氧化和抗炎等藥理作用的茶多酚、EGCG在AD防治中的作用值得進(jìn)一步研究。有研究表明，給早衰小鼠連續(xù)飲用6個(gè)月含0.05%和0.1%的綠茶兒茶素溶液，可預(yù)防空間學(xué)習(xí)能力和記憶力衰退，使海馬組織異常蛋白表達(dá)下降，腦萎縮和DNA氧化損傷均有所改善[38]。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一種因各種原因?qū)е履X缺血缺氧引發(fā)的具有智力缺陷表現(xiàn)的腦功能疾病，是僅次于AD的第二大癡呆性疾病，如果早期治療可以逆轉(zhuǎn)。李宇鵬等[39]報(bào)道，茶多酚能夠改善VD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，其機(jī)制可能與保護(hù)海馬神經(jīng)元、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)功能、減少Aβ1-42表達(dá)等有關(guān)。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病因涉及中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷和調(diào)亡。茶多酚通過抗氧化、鐵螯合、抑制α- 突觸核蛋白聚集和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，因而對(duì)PD具有一定的防治作用。研究表明，在嚙齒類動(dòng)物PD模型中，茶多酚可減輕神經(jīng)毒素所致的多巴胺能神經(jīng)元損傷[40]。利用PD猴模型，陳宏偉等[40]在靈長(zhǎng)類動(dòng)物證實(shí)茶多酚能有效減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷并改善其運(yùn)動(dòng)機(jī)能。初步臨床研究顯示，茶多酚可有效緩解PD患者早期的臨床癥狀，顯示了良好的臨床應(yīng)用前景[41]。此外，Reznichenko等[42]觀察到低劑量雷沙吉蘭與EGCG聯(lián)合用藥治療PD模型小鼠具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。Kang等[43]報(bào)道，由于EGCG具有抑制左旋多巴甲基化、抗氧化應(yīng)激以及對(duì)神經(jīng)退行性變的保護(hù)作用，可進(jìn)一步提高服用左旋多巴和卡比多巴治療的PD病患者的臨床療效。

2.4 降低某些藥物的神經(jīng)毒副作用 臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥物可引起患者體質(zhì)量增加，從而干擾治療的依從性，并引發(fā)多種心腦血管病癥。張寶紅等[44]報(bào)道，茶多酚對(duì)奧氮平誘導(dǎo)的肥胖大鼠具有抑制飲食量和飲水量、增加活動(dòng)、降低體質(zhì)量的作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)。鐘滿群等[45]亦觀察到茶多酚對(duì)奧氮平誘導(dǎo)的肥胖模型大鼠具有減肥作用，其機(jī)制與增強(qiáng)脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)作用和提高機(jī)體抗氧化能力有關(guān)。近年來(lái)，抗精神病藥物對(duì)血液系統(tǒng)的影響備受關(guān)注，其中白細(xì)胞減少屬于嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，尤為重視。蒲玉春等[46]將符合入組的74例抗精神病藥物致白細(xì)胞減少癥的患者隨機(jī)分為兩組，分別服用茶多酚和利可君片。連續(xù)8周的治療結(jié)果顯示茶多酚有效、安全。此外，七氟醚為兒科的吸入性麻醉藥，但對(duì)發(fā)育期腦組織具有一定的毒性作用。Ding等[47]報(bào)道，EGCG通過激活CREB/BD-NF/TrkB-PI3K/Akt信號(hào)通路，對(duì)七氟醚誘導(dǎo)的新生小鼠腦神經(jīng)元凋亡具有明顯抑制作用，提示其具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

由上可見，茶多酚對(duì)多種心腦功能損傷模型及某些臨床病癥均有一定的防治作用。茶多酚為我國(guó)傳統(tǒng)飲品茶葉的有效成分，相關(guān)的保健食品與藥品亦已面市，其營(yíng)養(yǎng)保健及臨床應(yīng)用值得進(jìn)一步深入研究。