內(nèi)鏡治療消化道腫瘤的研究進展

周雪莎,劉鵬

【提要】 內(nèi)鏡下治療消化道腫瘤已成為內(nèi)鏡微創(chuàng)外科的重要組成部分之一，已得到全世界消化內(nèi)鏡醫(yī)師的廣泛認可。內(nèi)鏡治療主要為內(nèi)鏡下病變組織的切除和病變組織的破壞，對于無淋巴血管侵犯或轉(zhuǎn)移風險極低的消化道腫瘤患者具有明顯的優(yōu)勢。本文就消化道腫瘤的內(nèi)鏡下治療并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻作一綜述。

消化道腫瘤為我國的高發(fā)腫瘤，調(diào)查顯示食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均位于我國惡性腫瘤的前10名[1]，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得尤為重要。消化道早期腫瘤主要包括消化道早期癌、癌前病變及黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)，前兩者主要累及黏膜及黏膜下層，早期治療預后良好，后者可起源于消化管壁的各層，病理類型廣泛，包括間質(zhì)瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，這些通常被認為是良性病變，但間質(zhì)瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等也具有惡變傾向[2]，往往需要手術(shù)切除標本行病理檢查。手術(shù)方式主要為外科手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)，曾經(jīng)外科手術(shù)切除是治療消化道腫瘤的標準方法，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，目前已有了多種內(nèi)鏡治療策略，對于適應癥范圍內(nèi)的腫瘤可到達與外科手術(shù)相當?shù)闹斡蔥3]，其中包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation，ESE)、黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)以及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)等方法。這些方法較外科手術(shù)治療具有創(chuàng)傷小、住院費用低、并發(fā)癥少、生活質(zhì)量高等優(yōu)勢[4-5]，目前內(nèi)鏡下治療消化道早期腫瘤已成為主流術(shù)式。

1 EMR

EMR主要用于治療胃腸道息肉和早期腫瘤，采用黏膜下注射生理鹽水的方法使病變黏膜隆起，從而切除病灶行病理檢查，是一種診斷和治療相結(jié)合的技術(shù)。Cantor等[6]對23例食道、胃、十二指腸和乙狀結(jié)腸黏膜下層的小病變進行活檢，平均大小為1.56 cm(0.70～8.0 cm)，EMR不僅可切除病變，而且診斷率(87%)明顯高于巨型鉗活檢(17%)。EMR常規(guī)的治療方法有剝離活檢法、透明帽法和套扎器法，由于受到常規(guī)EMR技術(shù)的限制，對于大于2.0 cm的病變EMR往往難以完整切除[7]，內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)可將無法切除的較大病灶分塊分次切除，但無法評估病變切緣，增加了局部復發(fā)的風險[8]。Zhao等[9]對行EMR和ESD治療早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的研究進行了薈萃分析，納入的患者共7 395名，其中EMR組3 596名，ESD組3 799名，ESD 組的完整切除率高于EMR組(OR=0.10,95%CI:0.09～0.13,P<0.001,I2=48%)，完全切除率高于EMR組(OR=0.14,95%CI：0.07～0.29，P<0.000 01,I2=89%)，術(shù)后出血率無統(tǒng)計學差異，ESD 組的穿孔發(fā)生率高于EMR組(OR=0.37,95%CI：0.24～0.57，P<0.001，I2=0%)，ESD組的局部復發(fā)率低于EMR組(OR=37.83，95%CI：7.20～1 198.64,P<0.001,I2=0%)，對病變大小進行亞組分析顯示無論病變大小ESD組的完整切除率和完全切除率均高于EMR組。Arezzo等[10]對≥2.0 cm的結(jié)直腸病變行EMR和ESD治療的研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示ESD組的完整切除率(89.9%)高于EMR(34.9%)，ESD組的完全切除率(79.6%)高于EMR組(36.2%)，ESD組穿孔的發(fā)生率(4.9%)高于EMR組(0.9%)，ESD組的出血率(1.9%)低于EMR組(2.9%)，ESD組發(fā)生并發(fā)癥的手術(shù)風險發(fā)生率(3.0%)高于EMR組(0.4%)，ESD組的復發(fā)率(0.7%)低于EMR組(12.7%)。

EMR操作簡單方便，對局部黏膜損傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，大多數(shù)并發(fā)癥可通過內(nèi)鏡治療。EMR適合消化道淺表病變的局部治療，但受病變大小的限制，術(shù)前明確病變范圍及浸潤深度是治療成功的關(guān)鍵，美國NCCN指南[11]指出對小于1.5 cm，分化程度高，分期在T1a，不伴有潰瘍，臨床未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的EGC可行EMR治療。但上述薈萃分析顯示EMR組的完全切除率明顯低于ESD組，為了在不減少完全治愈機會的情況下行內(nèi)鏡治療，術(shù)前應嚴格把握適應癥，以便選擇正確的治療方法并以更可靠的方式切除病變，同時切除標本詳細的病理檢查和可治愈性評估也至關(guān)重要。

2 ESD

ESD是一種可以完整切除消化道淺表病變的微創(chuàng)手術(shù)，不受病變大小限制，由于可識別病變切緣，因此可獲得更準確的組織病理學信息。ESD最初是用于EGC的治療，隨著ESD的廣泛開展及技術(shù)的成熟，適應癥不斷擴大，目前可用于治療食管及胃腸道淺表性病變[12]，但在技術(shù)上仍存在一定的局限性。Sun等[13]分析了ESD治療1 152例淺表性食管癌患者的療效，完整切除率為 99%，完全切除率為90%，無論腫瘤大小，整體切除率無明顯的差異，狹窄、穿孔、縱膈氣腫是ESD治療食管淺表性病變最常見的并發(fā)癥。Ono等[14]認為病變延伸范圍及浸潤深度為術(shù)后食管狹窄的獨立預測因子，對于病變超過食管周長的3/4，其術(shù)后狹窄的發(fā)生率較高。對于符合內(nèi)鏡切除術(shù)的絕對或擴展適應癥的EGC患者，可以通過ESD來進行治療[15]。Choi等[16]評估了符合ESD治療標準的712例EGC的療效，完整切除率為99.2%，完全切除率為81.7%，86.8%的病變到達了治愈性切除的標準，延遲性出血的發(fā)生率為6.9%，穿孔率為1.7%，其中1名患者在ESD治療4周內(nèi)出現(xiàn)了狹窄(0.1%)，所有并發(fā)癥均通過內(nèi)鏡或保守成功治療；病變部位、組織學類型、大小、浸潤深度為非治愈性切除的獨立危險因素。Kim等[17]評估了ESD對697名EGC患者的臨床療效，其中治愈性切除的復發(fā)率為0.7%(95%CI:0.3～1.8)，非治愈性切除的復發(fā)率為2.4%(95%CI:0.6～9.1)，5年總生存率為96.6%，5年疾病特異性生存率為99.8%，5年無病生存率為87.9%，非治愈性切除組的復發(fā)率較高，但在絕對和擴展適應癥兩組之間的所有生存率均無顯著差異，符合擴展適應癥的EGC行根治性切除術(shù)后仍有淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的風險，必須進行連續(xù)的內(nèi)鏡檢測。An等[18]評估了ESD治療168例源自固有肌層胃間質(zhì)瘤的療效，腫瘤平均大小為1.5 cm(0.5～6.0 cm),完整切除率為100%，穿孔發(fā)生率為42.3%，均在內(nèi)鏡下成功夾閉，ESD治療深層次病變的穿孔風險顯著增高。Shigita等[19]回顧性研究了222例ESD治療淺表性結(jié)直腸腫瘤，腫瘤大小為(31±17)mm，整塊切除率為89.7%，完全切除率為83.0%，延遲性出血的發(fā)生率為6.3%，穿孔率為5.4%，其中有40例病變黏膜下具有嚴重的纖維化使得病變難以整塊切除，術(shù)后平均隨訪79個月，3名患者出現(xiàn)了局部復發(fā)，38名患者ESD后發(fā)生異時癌，5年總生存率為94.6%，疾病特異性生存率為100%。對于非治愈性切除的患者可酌情追加額外的手術(shù)治療。

上述研究表明，ESD治療消化道早期腫瘤的短期及長期臨床療效確切，出血、穿孔、狹窄、漏氣綜合征為ESD治療相關(guān)并發(fā)癥，大多數(shù)經(jīng)內(nèi)鏡干預或保守治療成功。對于非治愈性切除的患者，其淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的風險較高，應密切隨訪或追加額外的手術(shù)治療。ESD雖可有效治療SMT，但對于來自固有肌層、大尺寸、寬基底部、管腔外生長的腫瘤，穿孔的發(fā)生率顯著升高，據(jù)報道ESD治療較大病變的穿孔率高達19%[20]，同時可能會出現(xiàn)病變切除不完全、增加出血等風險，使得ESD的應用受到限制，對于此類病變選擇ESE或EFTR可能是更好的選擇。由于內(nèi)鏡治療保持了組織結(jié)構(gòu)的完整性，異時癌的發(fā)生率較高，對于具有腫瘤高發(fā)危險因素的患者即使行治愈性切除仍建議內(nèi)鏡隨訪。

3 ESE

ESE是在ESD的基礎上發(fā)展而來，應用ESD相關(guān)操作器械對消化道更深層次的腫瘤進行整塊挖除，對SMT的治療提供新的可能，其技術(shù)難度更大，對術(shù)者經(jīng)驗的要求更高。Park等[21]首次報道了使用IT刀挖除15例食管、胃SMT，11例起源于固有肌層，腫瘤平均大小為2 cm(1.0～6.0 cm)，14例成功挖除，1例因周圍組織粘連未完整切除，發(fā)生大出血1例，穿孔1例，均在內(nèi)鏡下治療成功，隨訪2～12個月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。周平紅等[22]對86例SMT行ESE治療，病變平均大小為1.9 cm(0.5～3.2 cm),79例病變治療成功(91.9%)，穿孔率為4.7%，術(shù)中大出血的發(fā)生率為2.3%，未發(fā)生延遲性出血，術(shù)后平均隨訪平均12.5個月，83名患者無病變殘留及復發(fā)。Jeong等[23]回顧性分析了ESE治療65例源自胃固有肌層病變的療效，病變平均大小為1.38 cm(0.5～3.0 cm)，病變位于賁門部23例，胃底部8例，胃體部30例，胃竇部4例，成功率為92.3%，穿孔率為12.3%(8/65，其中胃底4例，高位胃體1例，中胃體2例，下胃體1例)，平均隨訪10個月，對于完全切除患者，隨訪期間無復發(fā)病例。此項研究表明完全切除率與腫瘤大小及位置相關(guān)，<1 cm的腫瘤完全切除率相對較低，胃底腫瘤的完全切除率為75%，胃竇的為50%，低于其他部位腫瘤(賁門、中/下胃體為100%，高位胃體96%)，胃底發(fā)生穿孔的風險高于其他部位。ESE治療固有肌層腫瘤的療效在其他相關(guān)研究中也得到了證實[24-25]。

出血和穿孔是ESE最常見的并發(fā)癥，在瘤體剝離過程中可反復進行黏膜下注射來增加黏膜層和固有肌層之間的間隙，有利于預防穿孔的發(fā)生。目前ESE大多使用的是縱行、橫行或十字形切口，對黏膜損傷小，有利于創(chuàng)口的愈合。Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)ESE治療胃淺表性病變可出現(xiàn)短暫的菌血癥，術(shù)后15 min血培養(yǎng)的陽性率為2.5%(3/122)，可能與手術(shù)時間及腫瘤大小相關(guān)，但均無敗血癥跡象。ESE對于治療腔內(nèi)生長的固有肌層腫瘤療效較好，但向腔外生長的固有肌層腫瘤或貼近漿膜層的腫瘤，ESE通常不能完整的切除且穿孔風險大，此時可行EFTR，采用主動穿孔的措施。

4 STER

STER衍生于經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy，POME)，是通過在黏膜和固有肌層之間建立黏膜下隧道來治療SMT的新型內(nèi)鏡治療技術(shù)，能更清楚的觀察到固有肌層，可以減少出血和穿孔的發(fā)生率。起初STER用于食管及賁門SMT的切除，在實踐過程中其應用得到進一步擴展，目前也可用于其他類型SMT的治療[27]。STER維持了黏膜的完整性，可以減少穿孔、術(shù)后感染、瘺管和狹窄的發(fā)生。Du等[28]評估了165例食管和賁門的SMT患者行STER治療的療效，食管和賁門腫瘤的完整切除率分別為81.1%和72.1%，殘存率為2.4%，并發(fā)癥發(fā)生率分別為19.8%和23.7%，其中食管組最常見的并發(fā)癥為氣體相關(guān)并發(fā)癥和發(fā)熱，賁門組最常見的為黏膜損傷，大尺寸、深度浸潤或靠近主動脈弓是導致腫瘤殘留的危險因素。由于賁門部的解剖結(jié)構(gòu)，難以確定隧道的方向，可以使用靛藍胭脂紅或亞甲藍來定位腫瘤并引導隧道方向，從而縮短病變檢測所需的時間并提高效率[29]。Chen等[30]對源自固有肌層的上消化道SMT行STER治療，完整切除率為90.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為8.3%，中位隨訪36個月，未發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，形狀不規(guī)則、大尺寸、深部固有肌層腫瘤為并發(fā)癥的危險因素。STER治療食管、胃食管交界處、胃的固有肌層腫瘤的安全性和有效性在多個研究中得到證實[31-33]，與外科手術(shù)相比STER具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復快、手術(shù)時間短等優(yōu)勢[34-35]，但也不能完全替代手術(shù)治療。

STER最常見的并發(fā)癥為氣體相關(guān)并發(fā)癥，如皮下氣腫、縱膈氣腫、氣胸等，大多不需要特殊治療，因食管肌層缺乏漿膜層的保護，其氣體相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，使用CO2灌注可以減少氣體相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。由于STER受隧道寬度及空間的限制，建議選擇橫向直徑為2.5 cm或更小的SMT以提高完整切除率[28]。有研究顯示對于較大的食管鱗狀細胞癌可選擇雙隧道的STER，與單隧道相比，手術(shù)時間明顯縮短，但STER治療大型的食管鱗狀細胞癌，術(shù)后狹窄的發(fā)生率高(26.1%)[36]，STER治療大型SMT還需要進一步的研究來評估其療效。有效的建立黏膜下隧道是治療成功的關(guān)鍵，由于胃位于腹腔、活動度大，隧道方向容易出現(xiàn)偏差，同時胃的形態(tài)不似食管管腔平直，在胃底、胃竇小彎側(cè)及胃體大彎側(cè)建立隧道是非常困難的，對于這些部位的SMT行ESD或ESE可能是更好的選擇[31]。

5 EFTR

EFTR不同于以往的內(nèi)鏡切除術(shù)，它是外科手術(shù)和內(nèi)鏡檢查之間的交匯點，可以安全地切除胃腸道壁深層的SMT，EFTR會導致自然的胃腸道壁缺損，完全切除和安全封閉是成功的關(guān)鍵，其分為暴露和非暴露兩種類型。Kuellmer等[37]回顧性研究了使用EFTR全層切除裝置系統(tǒng)治療156例早期結(jié)直腸癌的療效，腫瘤平均大小為2.0 cm(0.2～4.5 cm)，完整切除率為92.3%(144/156)，完全切除率為71.8%(112/156)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為14.1%，其中嚴重不良事件6例，需要外科手術(shù)干預，同時EFTR可以對腫瘤進行危險程度分層，有助于確定最佳的個體治療方案。Jain等[38]對6項EFTR治療胃固有肌層腫瘤的研究進行薈萃分析，該研究涵蓋了208例胃SMT，EFTR的總體成功率為96.8%，病變大小為12.1～34.0 mm，不良事件發(fā)生率低(6%)，包括腹脹、發(fā)熱和局限性腹膜炎，均采用保守治療，隨訪期間無復發(fā)。采用暴露的EFTR治療EGC可能會導致腫瘤的擴散，研究顯示癌細胞很容易通過與腫瘤表現(xiàn)接觸而脫落[39]，對于此類患者建議采用非暴露的方法，同時也減少了腹腔感染的機率，對于單純的胃腸道間質(zhì)瘤，暴露的EFTR可能是一個很好的選擇[40]。

非隆起型病變伴有嚴重纖維化和瘢痕形成或固有肌層腫瘤使用常規(guī)內(nèi)鏡方法難以到達的，EFTR技術(shù)的使用為這些病變中的許多病變提供了侵入性較小的治療選擇，對于腫瘤直徑小于2 cm的胃腸道間質(zhì)瘤，EFTR可達到與外科手術(shù)相似的療效，且并發(fā)癥的發(fā)生率低、手術(shù)時間短[41]。對于不能耐受外科手術(shù)或高危病變的患者，內(nèi)鏡局部治療也有一定的價值。非暴露的EFTR受到腫瘤大小的限制，通常應用于直徑≤3 cm的腫瘤，而腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)(laparoscopic and luminal endoscopic cooperative surgery，LECS)可以應用于直徑≤5 cm 的腫瘤，并且通過內(nèi)鏡能確定最小的切割線，改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量[42]。

隨著內(nèi)鏡器械的不斷開發(fā)和應用，內(nèi)鏡治療消化道腫瘤的適應癥在不斷擴大，同時內(nèi)鏡醫(yī)師的治療水平、止血技術(shù)及縫合技術(shù)的提高，出血、穿孔等并發(fā)癥大多能在內(nèi)鏡下干預，無需額外的手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療方式的選擇應根據(jù)腫瘤的不問、大小及浸潤深度來選擇最佳的治療策略，對于內(nèi)鏡不能完全切除的病變應追加外科手術(shù)治療。