炎癥性腸病患者可能增加新型冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)

劉占舉

【提要】 當(dāng)前國(guó)內(nèi)流行由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒II型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎。炎癥性腸病是發(fā)生在胃腸道原因不明的慢性非特異性炎癥性疾病，其發(fā)生可能與腸黏膜組織內(nèi)免疫系統(tǒng)對(duì)腸道微生物抗原過(guò)激反應(yīng)等有關(guān)。因活動(dòng)期炎癥性腸病患者機(jī)體免疫功能紊亂或接受免疫調(diào)節(jié)制劑治療后出現(xiàn)免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予高度重視。

1 新型冠狀病毒肺炎的疾病特征

2019年底起源于湖北省武漢地區(qū)的新型冠狀病毒感染已經(jīng)在全國(guó)各地都有不同程度的發(fā)生，并波及部分境外國(guó)家和地區(qū)，形勢(shì)嚴(yán)峻，給防治帶了很大壓力[1-3]。世界衛(wèi)生組織(WHO)命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒II型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)，由該病毒感染引起的疾病定義為COVID-19。

SARS-CoV-2為單股正鏈RNA病毒。在既往已知感染人的冠狀病毒有6種，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、SARSr-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERSr-CoV，而本次武漢地區(qū)感染的是β屬，第7種。近期國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)該病毒與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-cOvzc45)，同源性達(dá)85%以上。通過(guò)基因編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)該病毒編碼至少27種蛋白質(zhì)，包括15種非結(jié)構(gòu)蛋白(nsp1-nsp10、nsp12-nsp16)、4種結(jié)構(gòu)蛋白(S、E、M、N)、8種輔助蛋白(3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b、orf14)[4]。在氨基酸水平上，基因組編碼蛋白的組成上大部分和SARS-CoV一致，但是也存在一定差異性。這些附屬蛋白的組成性差異，提示新病毒與此前爆發(fā)的SARS-CoV可能存在著一定差異性的致病機(jī)制。

通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病毒與口鼻、呼吸道、結(jié)膜等黏膜上皮細(xì)胞表面血管緊張轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合后，穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，復(fù)制下一代病毒，再釋放到細(xì)胞外，侵犯周邊細(xì)胞或者通過(guò)痰液排出體外進(jìn)行傳播[5]。該病毒通過(guò)呼吸道進(jìn)入肺后，在支氣管、肺泡的上皮細(xì)胞中快速繁殖，造成組織充血、水腫，而機(jī)體則動(dòng)員淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞來(lái)進(jìn)行防衛(wèi)。引起肺間質(zhì)增厚、肺泡腔內(nèi)滲出增多形成透明膜樣結(jié)構(gòu)，嚴(yán)重者影響氣體交換能力。導(dǎo)致缺氧引起一系列生理改變，導(dǎo)致多器官功能衰竭。臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病毒在普遍人群中均易感。在免疫力功能低下和免疫功能正常人群均可發(fā)生，與接觸病毒的量有一定關(guān)系。免疫功能較差的人群，如老年人，孕產(chǎn)婦或存在肝腎功能障礙的人群，病情進(jìn)展或嚴(yán)重程度有可能更高。

2 炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括克羅恩病(Crohn′s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，是發(fā)生在胃腸道原因不明慢性非特異性炎癥性疾病。目前IBD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，腸道微生物生長(zhǎng)紊亂，腸黏膜屏障損傷，腸黏膜組織內(nèi)異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)，遺傳易感性，以及環(huán)境因素等參與了腸道炎癥發(fā)生[6-7]。近年來(lái)我國(guó)IBD患病人數(shù)有明顯增多，由于病程長(zhǎng)且容易復(fù)發(fā)，造成嚴(yán)重的腸道致殘(如梗阻、狹窄、穿孔、瘺管、癌變)，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

在生理狀況下, 腸腔內(nèi)分布有大量微生物，即腸道共生菌群(commensal microbiota)，這些微生物和食物抗原與腸黏膜固有性和獲得性免疫系統(tǒng)和平相處，形成腸黏膜穩(wěn)態(tài)。若免疫穩(wěn)態(tài)破壞，將出現(xiàn)一系列疾病發(fā)生，如食物過(guò)敏反應(yīng)、腸道感染、菌群失調(diào)、炎癥和腫瘤等。在IBD發(fā)生時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞屏障功能損傷，大量微生物和食物抗原吸收進(jìn)入腸上皮和固有層，引起腸黏膜局部炎癥發(fā)生，吸引大量的固有性免疫細(xì)胞聚集(如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞)以及T細(xì)胞浸潤(rùn)，引起局部免疫應(yīng)答，釋放大量的炎癥相關(guān)的介質(zhì)，例如反應(yīng)氧、抗菌肽、促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子等，放大局部炎癥效應(yīng)，引起腸黏膜炎癥損傷。腸黏膜組織內(nèi)CD4+T細(xì)胞在微生物和食物抗原誘導(dǎo)下增殖分化，增殖分化為T(mén)h1、Th2、Th17細(xì)胞，放大腸黏膜組織損傷，而具有免疫抑制功能的細(xì)胞(如Treg、Tr1細(xì)胞)以及細(xì)胞因子(如IL-10、IL-22)功能降低。研究顯示CD患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+T細(xì)胞表達(dá)Th1相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子增多(如IFN-γ、TNF-α)，UC患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)的CD4+T細(xì)胞表達(dá)Th2相關(guān)細(xì)胞因子升高(如IL-4、IL-5、IL-13)，而Th17細(xì)胞在IBD腸黏膜組織均發(fā)現(xiàn)有升高現(xiàn)象。相反，在IBD腸黏膜內(nèi)擁有免疫功能的Treg、Tr1細(xì)胞(表達(dá)IL-10)功能缺陷，引起腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)紊亂。因此，腸黏膜組織內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂在IBD發(fā)生過(guò)程中起著重要的致病作用[6-7]。

3 活動(dòng)期IBD患者或接受免疫治療后增加SARS-CoV-2感染風(fēng)險(xiǎn)

基于IBD發(fā)生的病理生理機(jī)制，以及臨床上患者經(jīng)常接受免疫調(diào)節(jié)劑(如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等)治療，導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)免疫功能紊亂(immune dysregulation)和免疫缺損狀態(tài)(immunocompromission)[6-7]。因此，我們推測(cè)活動(dòng)期IBD患者可能易受SARS-CoV-2感染，甚至有可能出現(xiàn)病毒感染后，進(jìn)一步引起腸黏膜局部免疫功能紊亂發(fā)生，加重疾病。

盡管當(dāng)前SARS-CoV-2感染防治工作正在全國(guó)如火如荼的進(jìn)行中，但國(guó)內(nèi)仍沒(méi)有IBD合并感染的病例報(bào)道。這可能是IBD患病率本身就很低，也有可能是在防疫期間患者出行不方便，未引起重視。隨著疫情防治的推進(jìn)，我們可能會(huì)逐步發(fā)現(xiàn)這些病人，應(yīng)給予高度重視。

4 SARS-CoV-2疫苗預(yù)防和免疫治療潛力

當(dāng)前對(duì)SARS-CoV-2感染引起的肺炎研究大多集中在患者臨床診斷、疾病特征和救治方面。隨著科學(xué)研究的深入，對(duì)該病毒的發(fā)病機(jī)制和臨床診治會(huì)逐步提高，但仍有以下問(wèn)題需要思考，以便對(duì)該病毒的防治提供新的理論依據(jù)。

從病理生理發(fā)病機(jī)制入手，應(yīng)盡快研究SARS-CoV-2感染肺泡上皮或心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等后主要由那些免疫細(xì)胞發(fā)動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答，如何發(fā)動(dòng)清除病毒感染的免疫反應(yīng)？病毒學(xué)家和免疫學(xué)家一起迅速分析找出HLA I和II類(lèi)抗原識(shí)別SARS-CoV-2病毒抗原位點(diǎn)，找出特異性激活誘導(dǎo)CD8+、CD4+T激活的抗原肽，只有機(jī)制搞清楚后，下一步將通過(guò)免疫學(xué)方法，如ELISpot檢測(cè)到患者血液循環(huán)中的抗原特異性T細(xì)胞水平；構(gòu)建HLA-A/四聚體(tetramer)進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)到血液循環(huán)中以及全身各個(gè)器官組織中(肺組織、肝臟、心臟、脾臟、腸道、淋巴結(jié)等)分布的抗原特異性CD8+T細(xì)胞；更重要的是通過(guò)抗原修飾等方法設(shè)計(jì)疫苗(例如針對(duì)刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域[8])，用于疾病預(yù)防。同時(shí)，深入研究SARS-CoV-2病毒感染患者外周血液中各種免疫球蛋白(如IgG、IgM等)亞型和功能，然后選擇能否進(jìn)行有效的體液免疫治療或使用痊愈后患者的血清進(jìn)行回輸治療等。另外，在積極有效的抗病毒基礎(chǔ)上，深入研究病毒免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，考慮能否選擇調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的藥物治療。