丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療急性大面積腦梗死療效及對(duì)腦血液動(dòng)力學(xué)、功能恢復(fù)及血清學(xué)指標(biāo)的影響

孫 飛，王久琴，王 維，向泊羽，張千江，蔡若蓓

(1.四川省廣元市第一人民醫(yī)院急診科，四川 廣元 628017；2.陜西省延安市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 延安 716000)

急性腦梗死是局部腦組織血流灌注減少或中斷所致的腦組織缺血、缺氧甚至壞死，起病急，致殘率高，死亡率高[1]。急性大面積腦梗死(MCI)是急性腦梗死中病情較危險(xiǎn)的一種，主要受腦動(dòng)脈主干阻塞影響，CT可見大片狀的低密度陰影[2]。新型噻吩并吡啶類衍生物氯吡格雷(Clo)可選擇性抑制腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，在近期發(fā)展的腦梗死、心肌梗死等疾病中應(yīng)用廣泛[3]。丁苯酞(NBP)作為國家一級(jí)新藥，具備縮小腦梗塞面積、改善腦微循環(huán)、改善能量代謝等多種藥理作用，為腦梗死治療提供了更多選擇[4]。本研究觀察NBP注射液聯(lián)合Clo在急性MCI中的應(yīng)用情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年5月至2019年5月兩家醫(yī)院收治的78例急性MCI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③依據(jù)Adamas分類法，梗死灶直徑>3 cm并累及腦解剖部位的2支血管主干供血區(qū)；④發(fā)病時(shí)間<72 h；⑤自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血及其他非卒中顱內(nèi)疾病；②合并惡性腫瘤；③重要臟器功能不全；④有出血傾向、出血性疾病或高敏體質(zhì)，嚴(yán)重感染；⑤既往有卒中病史；⑥對(duì)本研究藥物過敏。按隨機(jī)數(shù)表法分為NBP+Clo組(聯(lián)合組)和Clo組各39例。聯(lián)合組男25例，女14例；年齡38～75歲[(63.23±9.52)歲]；梗死部位：基底節(jié)23例，顳頂葉11例，枕葉5例。Clo組男23例，女16例；年齡37～74歲[(62.58±9.41)歲]；梗死部位：基底節(jié)22例，顳頂葉10例，枕葉7例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法兩組入院后均給予調(diào)脂、降血糖、降顱內(nèi)壓、腦細(xì)胞保護(hù)、維持水電解質(zhì)平衡、神經(jīng)營養(yǎng)等常規(guī)治療。予拜阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH，規(guī)格：100 mg，注冊(cè)證號(hào)：H20130339)口服，100 mg/次，1次/天，持續(xù)14天。在上述治療基礎(chǔ)上Clo組患者第1天與Clo(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，75 mg，國藥準(zhǔn)字H20120035)300 mg口服，第2～14天予Clo 75 mg/d口服。在Clo組基礎(chǔ)上聯(lián)合組予NBP氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041)靜脈滴注，100 ml/次，2次/天，間隔時(shí)間≥6 h，持續(xù)14天。

1.3 評(píng)估指標(biāo)①療效[6]：基本痊愈：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[7]評(píng)分減少≥90%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少50%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少20%～50%；無效：NIHSS評(píng)分減少<20%或增加?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能：以NIHSS為依據(jù)，該量表總分42分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。③日?；顒?dòng)能力：以改良Barthel指數(shù)評(píng)定量表(MBI)[8]為依據(jù)，該量表總分105分，得分越高表示日?；顒?dòng)能力越好。

1.4 觀察指標(biāo)于治療前、治療14 d后采用德國EME公司TC-2000 s型經(jīng)顱多普勒超聲儀器檢測患側(cè)大腦前動(dòng)脈(ACA)、中動(dòng)脈(MCA)及后動(dòng)脈(PCA)平均血流速度(Vm)。于治療前、治療14 d后評(píng)估患者神經(jīng)功能(NIHSS)和日?；顒?dòng)能力(MBI)。于治療前、治療14 d后采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，試劑盒來自上海潤裕生物科技有限公司。觀察不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較聯(lián)合組總有效率高于Clo組(χ2=4.622，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 [n(%)]

2.2 兩組顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)比較治療14 d后，兩組ACA、MCA、PCA的Vm均較治療前升高，且聯(lián)合組高于Clo組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)比較 (cm/s)

2.3 兩組神經(jīng)功能、日?；顒?dòng)能力比較治療14 d后，兩組NIHSS評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組低于Clo組(P<0.05)；兩組MBI評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合組高于Clo組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經(jīng)功能、日?；顒?dòng)能力比較 (分)

2.4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較治療14 d后，兩組血清MMP-9、hs-CRP、NSE水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于Clo組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.5 安全性評(píng)價(jià)聯(lián)合組出現(xiàn)惡心、嘔吐各2例，皮疹、頭暈各1例，總計(jì)6例(15.38%)；Clo組出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱各2例，惡心1例，總計(jì)5例(12.82%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.106，P>0.05)。

3 討論

MCI是急性腦梗死中較為嚴(yán)重的類型，年發(fā)病率為(10～20)/10萬，約占全部急性腦梗死的10%，起病急，進(jìn)展迅速，致殘率、致死率較高[9]。MCI發(fā)生后使中腦及其供應(yīng)血管、PCA受到擠壓和牽拉，導(dǎo)致血管痙攣、血栓形成、腦水腫及腦脊液循環(huán)障礙，腦移位進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致腦疝形成，使患者死亡率升高[10]。

血小板異常活化、聚集及繼發(fā)性栓子脫落栓塞血管引起腦梗死，在急性MCI發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[11]。阿司匹林(ASP)是經(jīng)典抗血小板藥物，但近年研究顯示，應(yīng)用ASP患者中，超過1/3體外試驗(yàn)提示存在藥物抵抗[12]。Clo作為一種血小板聚集抑制劑，經(jīng)CPY450酶代謝活化后，可選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板P2Y12受體的結(jié)合，并可抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而達(dá)到抑制血小板聚集的目的，其對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，也可抑制非ADP引起的血小板聚集[13]。Clo可于ASP從不同途徑抑制血小板聚集，從而發(fā)揮良好抑制血栓形成作用。

NBP作為一種國家級(jí)一類新藥，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可通過多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷腦缺血引起的病理變化，減輕缺血損傷，改善缺血區(qū)腦灌注，增加缺血區(qū)腦血流量，并可改善腦缺血后腦能量代謝，減輕神經(jīng)損傷和腦水腫，促進(jìn)血腦屏障功能恢復(fù)，還可改善線粒體功能，增加抗氧化作用，從而發(fā)揮腦保護(hù)功能。本研究中，聯(lián)合組總有效率高于Clo組，顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以NBP聯(lián)合Clo治療急性MCI對(duì)提升療效有一定幫助。Lei等[14]測定大鼠在腦中動(dòng)脈缺血(MACO)后紋狀體局部和實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后尾狀核腦血流(rCBF)變化，發(fā)現(xiàn)NBP可增加大鼠MCAO后紋狀體rCBF和SAH后尾狀核的rCBF，減小梗死面積，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善微循環(huán)，減少梗死后出血。MCA是頸內(nèi)動(dòng)脈的延續(xù)，供應(yīng)大腦半球所需血量80%左右，是反映大腦半球血供的常用指標(biāo)，ACA與PCA則可以反映側(cè)支循環(huán)代償情況，腦梗死后腦血流速度減慢往往意味著大腦血供不足[15]。本研究也顯示，治療14 d后，兩組ACA、MCA、PCA的Vm均較治療前升高，且聯(lián)合組高于Clo組，表明NBP聯(lián)合Clo治療急性MCI對(duì)進(jìn)一步改善患者腦血供有一定幫助。

本研究還顯示，聯(lián)合組治療后NIHSS、MBI評(píng)分改善情況優(yōu)于Clo組，推測與NBP可通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載、改善腦組織微循環(huán)等作用減輕梗死后神經(jīng)細(xì)胞損傷，并還具備一定的抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。此外，發(fā)生急性MCI時(shí)，腦部炎癥反應(yīng)更為劇烈，血腦屏障的破壞、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的緊密粘附是腦缺血后炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。MMP-9由中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞合成分泌，具有降解膠原蛋白、彈性蛋白以及激活炎癥反應(yīng)的作用，與血腦屏障通透性、血管壁結(jié)構(gòu)等密切相關(guān)，可反映缺血性腦卒中患者腦梗死程度和水腫面積。hs-CRP是一種時(shí)相反應(yīng)蛋白，其含量升高提示急性MCI病情進(jìn)展。NSE是由大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的特異性急性腦損傷標(biāo)志性物，急性MCI發(fā)生后神經(jīng)細(xì)胞損傷，NSE進(jìn)入細(xì)胞間隙或腦脊液中，血腦屏障損傷逐漸加劇，進(jìn)入循環(huán)，致血清NSE水平升高。本研究中，聯(lián)合組治療后血清MMP-9、hs-CRP、NSE水平降低幅度大于Clo組，顯示NBP聯(lián)合Clo治療急性MCI可顯著改善神經(jīng)功能損傷，減輕炎癥反應(yīng)。不僅如此，NBP聯(lián)合Clo治療未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，展現(xiàn)了良好安全性。

綜上所述，NBP聯(lián)合Clo治療急性MCI療效顯著，有助于進(jìn)一步改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和神經(jīng)功能損傷，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好，于改善患者預(yù)后有利。