脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平對急性冠脈綜合征患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值研究

張恒亮，張 培，陳 潤，李丹丹，汪靖嶠，李艷云，，孫哲臻，汪硯雨

(1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a心內(nèi)科；b婦科，河南 洛陽 471000；2.河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 洛陽 471000)

急性冠脈綜合征是心內(nèi)科最常見的急危重癥之一。隨著循證醫(yī)學(xué)發(fā)展、藥物治療規(guī)范化、及時(shí)介入干預(yù)等診治措施的不斷完善，很大一部分急性冠脈綜合征患者已經(jīng)明顯獲益。但是急性冠脈綜合征患者的長期預(yù)后和生活質(zhì)量仍不容樂觀[1]。出院的患者在后續(xù)康復(fù)過程中，往往面臨著心力衰竭、再次心梗、出血、再次住院等不良事件。因此，尋找一種客觀可靠的標(biāo)志物，來評估患者的預(yù)后，盡可能減少患者心血管不良事件的發(fā)生就顯得尤為重要。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipaseA2，Lp-PLA2)是一種與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定相關(guān)的酶，被認(rèn)為是血管內(nèi)炎癥的高度特異性標(biāo)記物[2]。抑制Lp-PLA2可能對動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程起到一定的調(diào)節(jié)作用[3]。因此本研究擬對急性冠脈綜合征出院患者進(jìn)行隨訪，通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，評估Lp-PLA2對急性冠脈綜合征預(yù)后的影響，同時(shí)通過繪制ROC曲線，判斷其對急性冠脈綜合征出院患者發(fā)生主要心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2019年12月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的患者763例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 出院診斷為不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死；②年齡25～80歲；③主訴或現(xiàn)病史有胸痛、胸悶、牙痛等典型或者不典型的心絞痛癥狀；④經(jīng)冠脈造影證實(shí)至少有一支主支冠狀動(dòng)脈狹窄大于70%，或左主干大于50%；⑤臨床資料完整、可溯源。排除標(biāo)準(zhǔn)：①此次住院前已確診冠心病并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或藥物治療、心肌病、 心肌炎、心臟瓣膜病、心力衰竭等其他器質(zhì)性心臟?。虎趷盒阅[瘤；③急慢性炎癥性相關(guān)性疾?。虎車?yán)重肝、腎功能不全。根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)將所有入組患者分為不穩(wěn)定型心絞痛組和急性心肌梗死組[4]。

1.2 方法收集患者的年齡、性別、既往病史等一般資料；收集患者空腹血清總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、空腹血糖、心肌酶、Lp-PLA2等生化指標(biāo)。收集患者心電圖、心臟彩超及冠脈造影等資料。評估患者M(jìn)ACE：于2020年7月1～25日對所有入組患者進(jìn)行電話隨訪，必要時(shí)通過His系統(tǒng)或者紙質(zhì)病歷，調(diào)取患者再次住院病歷資料。MACE包括復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭及因冠心病導(dǎo)致的死亡。隨訪時(shí)間5～35個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料用絕對數(shù)n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般基線資料比較共677例患者成功接受有效隨訪，其中不穩(wěn)定性心絞痛組患者556例，急性心肌梗死組121例。共有23例患者發(fā)生了MACE，發(fā)生率為3.4%。兩組一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估導(dǎo)致急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素以是否發(fā)生MACE為狀態(tài)變量，隨訪時(shí)間為時(shí)間變量，以年齡、性別、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等指標(biāo)為協(xié)變量，COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估顯示Lp-PLA2水平、糖尿病病史、尿酸水平、低血紅蛋白分別是導(dǎo)致急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。隨著時(shí)間的推移，患者發(fā)生MACE的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，28個(gè)月以后，累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)增速明顯增加，見圖1。

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估導(dǎo)致MACE的危險(xiǎn)因素

2.3 Lp-PLA2對急性冠脈綜合征出院患者發(fā)生MACE的預(yù)測價(jià)值通過繪制受試者工作曲線(ROC曲線)發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2值作為預(yù)測急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE的最佳節(jié)點(diǎn)為136.5 ng/ml，其預(yù)測MACE發(fā)生的敏感性為52.2%，特異性為89%。曲線下面積(area under curve，AUC)為0.657(0.508～0.806，P<0.05)。見圖2。

圖2 Pa-PLA2預(yù)測急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE 的ROC曲線

3 討論

目前普遍認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的基礎(chǔ)病理生理機(jī)制和始動(dòng)因素是炎癥反應(yīng)。參與的主要炎癥介質(zhì)有超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)等。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2也是一種與冠心病相關(guān)的炎癥因子[5]，其也參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[6～8]。

Lp-PLA2是磷脂酶超家族的一員。它是一種不依賴鈣的分泌蛋白，分子量為45 kda。Lp-PLA2在人體內(nèi)主要有兩種形式，一種是循環(huán)血中的sLp-PLA2，另一種是斑塊中的Lp-PLA2[9，10]。Lp-PLA2由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并轉(zhuǎn)化為sLp-PLA2，轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中后與含有載脂蛋白B的脂蛋白顆粒相結(jié)合。約70%的sLP-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇(LDL)結(jié)合產(chǎn)生溶血性卵磷脂和氧化游離脂肪酸，其余部分與高密度脂蛋白(HDL)或極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)結(jié)合[11]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，Lp-PLA2水解和氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)顆粒產(chǎn)生上述代謝產(chǎn)物，通過炎癥鏈?zhǔn)椒磻?yīng)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、壞死和凋亡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和斑塊的不穩(wěn)定[12]。Lp-PLA2能高度特異性地反映斑塊內(nèi)炎癥的存在，因此檢測Lp-PLA2水平能準(zhǔn)確反映斑塊的穩(wěn)定性，其對易損斑塊的預(yù)測性優(yōu)于傳統(tǒng)的非特異性炎癥因子hs-CRP和IL-6[13]。

基于上述理論和檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，近些年Lp-PLA2在臨床實(shí)踐過程中得到了普遍重視，圍繞其相關(guān)的研究也逐漸增多。如Lp-PLA2聯(lián)合缺血修飾白蛋白可以預(yù)測急性冠脈綜合征患者的心肌缺血嚴(yán)重程度[14]。單獨(dú)的Lp-PLA2水平也是STEMI發(fā)生的預(yù)測因子[15，16]。

本研究通過回顧性分析病歷資料和集中隨訪，對677例患者的病歷資料和目前的一般情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)有3.4%的急性冠脈綜合征患者發(fā)生了MACE?；颊哂刑悄虿〔∈肥前l(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，同時(shí)尿酸高和低血紅蛋白也是導(dǎo)致患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，這些傳統(tǒng)因素或指標(biāo)都在一定程度上直接影響著患者全身代謝情況和內(nèi)環(huán)境，因此極容易導(dǎo)致MACE的發(fā)生，因既往此方面的研究較多，且機(jī)制相對清晰，在此不做過多的贅述。本研究的重要發(fā)現(xiàn)在于，參與炎癥反應(yīng)的Lp-PLA2水平是導(dǎo)致患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而Maiolino等將Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者的Lp-PLA2明顯升高，提示其是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素[17]，與本研究的結(jié)論基本一致。Dullaart等對231名胸痛患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2值的升高與心肌損傷明顯相關(guān)[18]。這些研究都表明Lp-PLA2升高提示冠心病患者易發(fā)生心血管相關(guān)的不良事件，其對預(yù)后評估有非常重要的指導(dǎo)性。本研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2值為136.5 ng/ml時(shí)，其預(yù)測MACE發(fā)生的敏感性為52.2%，特異性為89%。提示Lp-PLA2作為預(yù)測急性冠脈綜合征患者預(yù)后的生物標(biāo)志，具有很大的潛在價(jià)值。臨床醫(yī)師可以通過Lp-PLA2值的高低來更加有針對性的制定治療和康復(fù)策略，以降低患者再住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，入院時(shí)患者Lp-PLA2水平升高是導(dǎo)致急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對預(yù)后的影響不亞于糖尿病、尿酸、貧血等傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素。同時(shí)，Lp-PLA2可以作為評估急性冠脈綜合征患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。