橋本甲狀腺炎患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體表達(dá)水平及診斷意義

劉麗華，吳斯淳，李曉靜

(1.四川省榮縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 榮縣 643100；2.陜西省延安市人民醫(yī)院輸血科，陜西 延安 716000)

橋本甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是由自身免疫介導(dǎo)的甲狀腺慢性特異性炎癥，好發(fā)于30～50歲女性，患者早期常缺乏特異性癥狀，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)甲狀腺腫大、咽部不適及全身乏力等臨床表現(xiàn)，并導(dǎo)致甲狀腺功能減退，對(duì)患者身心健康造成不利影響[1]。文獻(xiàn)報(bào)道近年來(lái)我國(guó)HT發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，其病因與碘攝入，吸煙或病毒感染等因素引起的自身免疫和甲狀腺組織破壞緊密相關(guān)，其中超過80%的患者可發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody，TpoAb)及甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TgAb)水平明顯高于健康人群，對(duì)HT診斷具有重要參考價(jià)值[2～4]。IgG4相關(guān)疾病是近年來(lái)提出的新概念，其主要特征為血清IgG4升高且淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以IgG+漿細(xì)胞為主，HT作為自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)存在明顯IgG+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，根據(jù)IgG4表達(dá)情況進(jìn)行分型可為合理治療提供指導(dǎo)[5，6]。本研究分析TpoAb和TgAb對(duì)HT診斷和分型的臨床價(jià)值，為促進(jìn)HT診治水平不斷進(jìn)步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年6月至2020年6月兩家醫(yī)院4432例體檢人群，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②均知曉本研究?jī)?nèi)容并簽署同意書；③均完成血清IgG4、TpoAb以及TgAb等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺相關(guān)疾病、手術(shù)或外傷等病史；②合并全身其它類型AITD；③此前1個(gè)月內(nèi)曾服用影響甲狀腺功能的藥物；④伴嚴(yán)重感染、腫瘤或結(jié)合等基礎(chǔ)病變；⑤伴肝、腎等器官功能不全；⑥妊娠期或哺乳期女性。其中男1835例，女2597例，年齡18～79歲[(41.59±10.28)歲]。

1.2 方法詳細(xì)采集所有樣本年齡、性別和既往病史等一般資料，同時(shí)完善相關(guān)檢查并明確診斷，其中血清IgG4檢測(cè)采用免疫比濁法，所用儀器為德國(guó)西門子公司BNII system全自動(dòng)蛋白分析儀及配套試劑；血清TPOAb和TgAb檢測(cè)采用美國(guó)雅培公司ARCHITECT i4000 SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書要求完成，血清IgG4、TPOAb和TgAb水平參考值范圍分別為0～1.35 g/L、0～5.61 IU/ml和0～4.11 IU/ml。根據(jù)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[7]將樣本進(jìn)行診斷分析，符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)的89例納入HT組，從非HT患者中隨機(jī)抽取100例為對(duì)照組，比較兩組各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果差異，分析血清TPOAb和TgAb對(duì)HT診斷價(jià)值。采用細(xì)針穿刺采集HT患者甲狀腺組織并進(jìn)行病理檢查，觀察IgG+漿細(xì)胞浸潤(rùn)情況并計(jì)算IgG4+漿細(xì)胞占比，根據(jù)IgG4相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]將HT患者分為IgG4-HT和非IgG4-HT兩組，比較兩組各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果差異，分析血清TPOAb和TgAb與IgG4相關(guān)性及其對(duì)HT分型診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；診斷價(jià)值分析采用受試者工作特征曲線(ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HT組和對(duì)照組臨床資料比較HT組和對(duì)照組性別、年齡和個(gè)人史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 HT組和對(duì)照組臨床資料比較

2.2 HT組和對(duì)照組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 HT組和對(duì)照組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較

2.3 IgG4-HT組和非IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平高于非IgG4-HT組(P<0.05)。見表3。

表3 IgG4-HT組和非IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較

2.4 HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4的相關(guān)性分析HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4均呈正相關(guān)(r=0.310、0.364，P<0.05)。見圖1。

圖1 HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4的相關(guān)性分析

2.5 血清TPOAb和TgAb對(duì)HT診斷的臨床價(jià)值分析血清TPOAb、TgAb及兩者聯(lián)合檢測(cè)診斷HT的AUC分別為0.871、0.839和0.930，靈敏度分別為76.40%、66.29%和85.39%，特異度分別為89.00%、90.00%和90.00%。見表4，圖2a。

表4 血清TPOAb和TgAb對(duì)HT診斷的臨床價(jià)值分析

2.6 血清TPOAb和TgAb對(duì)HT分型的臨床價(jià)值分析血清IgG4、TPOAb、TgAb及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HT進(jìn)行分型的AUC分別為0.916、0.702、0.777和0.845，靈敏度分別為75.68%、56.76%、64.86%和81.08%，特異度分別為98.08%、80.77%、78.85%和96.15%。見表5，圖2b。

表5 血清TPOAb和TgAb對(duì)HT分型的臨床價(jià)值分析

圖2 血清TPOAb和TgAb對(duì)HT診斷和分型的ROC曲線 a：診斷；b：分型

3 討論

日本醫(yī)學(xué)家在1912年首次發(fā)現(xiàn)并描述HT相關(guān)癥狀，但其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，可能與遺傳易感性和先天性免疫監(jiān)視缺陷緊密相關(guān)[9]。1955年Dailey等研究表明HT與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)具有共存現(xiàn)象并認(rèn)為HT最終可能進(jìn)展為甲狀腺癌，現(xiàn)已獲得大量研究證實(shí)，可見早期明確診斷和病情嚴(yán)重程度并及時(shí)治療對(duì)改善預(yù)后極為重要[10，11]。

HT是AITD常見類型，其主要病理改變?yōu)榧谞钕俳M織受淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并大量破壞，累及甲狀腺濾泡則可造成甲狀腺激素FT3和FT4釋放減少并導(dǎo)致促甲狀腺激素(TSH)代償性分泌增多，患者甲狀腺功能不同程度減退并對(duì)機(jī)體代謝造成不利影響。以TPOAb和TgAb為代表的自身抗體也是造成甲狀腺濾泡破壞的重要原因，其中前者主要由微粒體合成，后者則為甲狀腺球蛋白入血后形成，TPOAb和TgAb可激活補(bǔ)體并增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致甲狀腺功能損害加重，可作為評(píng)估HT診斷和病情評(píng)估的特異性參考指標(biāo)。本研究對(duì)4432例體檢人群進(jìn)行分析顯示其中HT患者89例，占比2.01%，發(fā)病率與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果大致相近。同時(shí)本研究結(jié)果表明HT患者血清TPOAb和TgAb水平明顯升高，但平均水平與朱旭東等[12]研究結(jié)果存在一定差異，可能與不同樣本病情嚴(yán)重程度存在差異有關(guān)。本研究作ROC曲線分析TPOAb和TgAb對(duì)HT診斷價(jià)值顯示AUC分別為0.871和0.839，靈敏度分別為76.40%和66.29%，特異度分別為89.00%和90.00%，可見兩者均具有良好參考價(jià)值。常永峰等[13]研究認(rèn)為TPOAb與TgAb聯(lián)合診斷HT的準(zhǔn)確率超過90%，其單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)TPOAb具有一定優(yōu)勢(shì)。本研究中TPOAb靈敏度優(yōu)于TgAb，而特異度略有不足，提示采用聯(lián)合診斷可獲得互補(bǔ)效果，分析結(jié)果顯示AUC達(dá)0.930，靈敏度和特異度分別為85.39%和90.00%，較TPOAb和TgAb單獨(dú)檢測(cè)均具有明顯提升。

隨著對(duì)自身免疫性疾病認(rèn)識(shí)不斷加深，IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)并伴組織纖維化的患者在病變特征和治療方案等方面均存在一定特異性，目前認(rèn)為IgG4-HT病程進(jìn)展更快，且替代治療所需甲狀腺激素劑量更大，因此早期準(zhǔn)確分型對(duì)合理治療具有重要意義。病理穿刺活檢是現(xiàn)階段HT診斷和分型金標(biāo)準(zhǔn)，但操作具有創(chuàng)傷性，無(wú)法在治療過程中反復(fù)開展，孫穎等[14]報(bào)道檢測(cè)血清IgG4對(duì)HT病理分型具有一定參考價(jià)值，同時(shí)與TPOAb和TgAb存在明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示HT患者血清IgG4水平明顯升高，IgG4-HT組明顯高于非IgG4-HT組，血清IgG4對(duì)HT進(jìn)行分型的AUC為0.916，靈敏度為75.68%、特異度為98.08%，表現(xiàn)出較高特異性而靈敏度稍低，對(duì)部分IgG4-HT患者仍不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。同時(shí)Pearson積差分析顯示HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4均具有明顯正相關(guān)性，其原因可能為IgG4表達(dá)水平較高的患者病程進(jìn)展更快，故而甲狀腺功能損害更為嚴(yán)重，提示血清TPOAb和TgAb也可為HT分型提供參考信息，這對(duì)提升診斷準(zhǔn)確率和減少病理穿刺具有重要意義。本研究作ROC曲線分析顯示TPOAb和TgAb對(duì)HT進(jìn)行分型的AUC分別為0.702和0.777，靈敏度分別為56.76%和64.86%，特異度分別為80.77%和78.85%，準(zhǔn)確性較IgG4存在明顯差異，但與血清IgG4聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUC達(dá)0.962，靈敏度和特異度分別為81.08%和96.12%，對(duì)HT分析的臨床價(jià)值尤其是靈敏度獲得進(jìn)一步提升，有利于HT準(zhǔn)確分型以及合理治療。