舒血寧注射液聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中療效及對(duì)血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、同型半胱氨酸、高敏C反應(yīng)蛋白水平的影響

楊保華，付 勝，伏冬梅

(四川省江油市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 江油 621700)

腦卒中是發(fā)病率、致殘率、致死率高的臨床常見腦血管系統(tǒng)疾病，超過(guò)80%的腦卒中患者為急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)[1，2]。疏通阻塞腦血管恢復(fù)腦供血是治療AIS的關(guān)鍵，阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療是AIS發(fā)病早期最有效的血管再通治療方法，但靜脈溶栓治療大血管閉塞再通能力有限，且血管再通后仍存在閉塞風(fēng)險(xiǎn)及其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。為在有效溶栓基礎(chǔ)上盡可能提高療效并減少患者復(fù)發(fā)及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床常采用聯(lián)合治療，孔祥茹等[5]以抗凝、抗炎的中成藥銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS療效顯著，改善患者血管內(nèi)皮功能有助于降低血管再通后的閉塞風(fēng)險(xiǎn)，顯示了中西醫(yī)結(jié)合治療AIS的良好療效。除銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液外，臨床研究證實(shí)多種中藥制劑能夠通暢腦脈、恢復(fù)血供，具有復(fù)流與神經(jīng)保護(hù)雙重作用[6，7]。舒血寧注射液是從銀杏葉中提取有效成分的純中藥制劑，能夠舒張血管，改善微循環(huán)及血液流變學(xué)，具有抗血栓、抗凝血等作用，可用于AIS治療[8]。研究[9]指出急性缺血性腦卒中患者機(jī)體血液流變學(xué)異常、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、血栓形成與炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)，血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)、同型半胱氨酸(HCY)、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)又是與炎癥、氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程等密切相關(guān)的炎癥因子，監(jiān)測(cè)三者水平的變化有助于評(píng)估病情、評(píng)價(jià)療效。本研究針對(duì)AIS患者應(yīng)用舒血寧注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療的方案，探究該聯(lián)合方案的療效并觀察Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年12月至2019年12月我院收治的86例AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查全確診為AIS；②年齡18～80歲；③首次發(fā)病就診，發(fā)病至入院時(shí)間<4.5 h；④符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證；⑤患者家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腦部病變；②合并器官功能衰竭；③有顱腦手術(shù)史；④對(duì)研究用藥過(guò)敏；⑤凝血功能障礙；⑥AIS發(fā)病前存在肢體功能障礙；⑦有精神疾病史。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各43例。對(duì)照組男23例，女20例；年齡 52～76歲[(66.47±8.32)歲]；發(fā)病至就診時(shí)間0.5～4.5 h[(2.53±0.64)h]。觀察組男25例，女18例；年齡49～74歲[(66.12±8.56)歲]；發(fā)病至就診時(shí)間0.5～4.5 h[(2.49±0.66)h]。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法患者入院后均給予常規(guī)抗血小板聚集、改善微循環(huán)、維持水和電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予rt-PA(商品名：愛通立，生產(chǎn)廠家：勃林格殷格翰，注冊(cè)證號(hào) S20160055)靜脈溶栓治療，劑量為每次0.9 mg/kg，10%的rt-PA于10 min注射完畢，剩余90%藥量于1 h內(nèi)注射完畢；用藥后24～36 h復(fù)查CT，給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)口服，100 mg/次，1次/天。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020796，2 ml)治療，20 min舒血寧注射液+200 ml生理鹽水配制后靜脈滴注，1次/天。兩組均治療14天。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：治療后根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分改善程度及患者生活能力評(píng)價(jià)療效[11]：基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前降低90%～100%，基本恢復(fù)生活能力，可進(jìn)行自由活動(dòng)；顯效：評(píng)分較治療前降低46%～89%，部分活動(dòng)自如，生活部分自理；有效：評(píng)分較治療前降低18%～45%；無(wú)效：評(píng)分較治療前降低<18%；總有效=基本痊愈+顯效+有效；②神經(jīng)功能：治療前及治療后7、14天，均采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能，評(píng)分越高患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；③血液流變學(xué)指標(biāo)比較：治療前后，采用全自動(dòng)血液流變測(cè)試儀測(cè)定患者全血粘度高切值和低切值、血漿黏度、血小板黏附率、紅細(xì)胞壓積水平；④血清Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平：治療前后，抽取患者血液3 ml，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)Lp-PLA2，熒光免疫分析法檢測(cè)HCY水平，免疫比濁法檢測(cè)hsCRP水平；⑤安全性分析：統(tǒng)計(jì)患者用藥后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)兩時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.914，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組神經(jīng)功能比較治療14天內(nèi)，兩組NIHSS評(píng)分逐漸降低，且觀察組治療7、14天后的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能比較 (分)

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療后，兩組全血黏度高切值和低切值、血漿黏度、血小板聚集率、紅細(xì)胞壓積水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組血清Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平比較治療后，兩組血清Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平比較

2.5 安全性評(píng)價(jià)兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

充足的腦血流是腦部供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持的重要前提，當(dāng)腦血管血栓栓塞造成腦局部血流突然中止即發(fā)生AIS，缺血腦組織會(huì)發(fā)生不可逆損傷，導(dǎo)致患者殘疾、死亡，AIS患者發(fā)病早期進(jìn)行快速、有效的血管再通治療拯救缺血腦組織是保障患者生命安全、改善預(yù)后的關(guān)鍵[13]。rt-PA是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首個(gè)也是迄今為止唯一獲批的AIS溶栓藥物，其能夠在血液纖溶系統(tǒng)中激活纖維酶原，生成纖溶酶，疏通AIS患者閉塞的腦血管通道，恢復(fù)腦部缺血缺氧區(qū)域血供，實(shí)現(xiàn)腦梗死部分再灌注，從而拯救缺血但尚未梗死的腦組織，改善患者神經(jīng)功能。但是目前rt-PA靜脈溶栓治療在臨床實(shí)踐中的有效性和安全性問(wèn)題仍然存在，常規(guī)臨床實(shí)踐中rt-PA靜脈溶栓治療存在短期出血風(fēng)險(xiǎn)，rt-PA劑量、患者治療時(shí)間及患者自身狀態(tài)等因素均與rt-PA靜脈溶栓治的出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，除嚴(yán)格限制rt-PA靜脈溶栓治的禁忌證外，臨床還通過(guò)聯(lián)合用藥提高療效、降低rt-PA不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

舒血寧注射液是近年廣泛應(yīng)用于腦卒中治療的中藥制劑，其主要成分為銀杏葉提取物的滅菌溶液，現(xiàn)代藥理研究顯示該注射液的活性成分主要為黃酮苷與萜類內(nèi)酯活性物質(zhì)，多種活性成分能夠從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用于機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，可拮抗血小板活化因子，阻斷血小板聚集，促進(jìn)局部血管擴(kuò)張，增加腦部血液循環(huán)，發(fā)揮改善微循環(huán)、抗血栓功效，可清除機(jī)體自由基，保護(hù)細(xì)胞膜，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮免受自由基的損傷，發(fā)揮抗氧化與神經(jīng)保護(hù)功效。動(dòng)物藥理研究[14]證實(shí)，舒血寧注射液可降低細(xì)胞炎癥因子，改善神經(jīng)功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦卒中患者的腦組織保護(hù)，療效確切。本研究聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液與rt-PA靜脈溶栓方案治療AIS，結(jié)果顯示，觀察組患者較對(duì)照組患者獲得了更高的治療有效率，NIHSS評(píng)分及血液流變學(xué)指標(biāo)改善更為明顯，表明AIS患者rt-PA靜脈溶栓治的同時(shí)加用舒血寧注射液治療有助于提高療效，改善神經(jīng)功能缺損狀況，改善腦部血液流變學(xué)，分析原因可能與舒血寧中的銀杏葉活性成分能夠發(fā)揮抗血栓、抗血凝、抗氧化等多種功效，聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療可發(fā)揮協(xié)同增效作用，共同疏通患者閉塞的腦血管，恢復(fù)腦部血供有關(guān)。

此外，機(jī)體免疫細(xì)胞合成的Lp-PLA2是與心腦血管疾病相關(guān)的新型炎癥分子，其能夠通過(guò)水解機(jī)體氧化性游離的脂肪酸及溶血卵磷脂，活化黏附因子及細(xì)胞因子，促進(jìn)機(jī)體生成巨噬細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)，推進(jìn)血栓形成進(jìn)程[15]；HCY與hsCRP則與腦血管病患者機(jī)體炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程密切相關(guān)，使AIS發(fā)生與發(fā)展的中藥生化指標(biāo)[16]。因此，評(píng)價(jià)AIS患者治療過(guò)程中Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平的變化有助于評(píng)估病情。而本研究中，觀察組患者Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療的同時(shí)加用舒血寧注射液治療有助于下調(diào)Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮，有助于保護(hù)腦組織，保護(hù)患者神經(jīng)功能，也說(shuō)明了舒血寧注射液中的銀杏葉活性成分可能通過(guò)某些機(jī)制Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平發(fā)揮腦保護(hù)作用，有利于提高療效。安全性分析結(jié)果顯示，兩組患者均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，表明舒血寧注射液在AIS治療中用藥安全。

綜上所述，AIS患者采取舒血寧注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓的治療方案療效確切，能夠改善機(jī)體血液流變學(xué)，下調(diào)Lp-PLA2、HCY、hsCRP水平，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。但本研究仍存在一些不足，研究納入?yún)⒖嫉膶?duì)照僅為單純進(jìn)行溶栓治療的患者，且未對(duì)舒血寧注射液提高療效、改善患者神經(jīng)功能和血液流變學(xué)的機(jī)制進(jìn)行深入探究，后期研究考慮選擇不同治療條件下選擇不同治療方案的患者，深入分析舒血寧注射液在急性缺血性腦卒中治療中的作用機(jī)制。