腸道菌群移植、益生菌分別聯(lián)合美沙拉嗪對輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎腸道屏障功能的影響

馬佩炯，鐘錦海，蔡 偉，李文芳，吳和順

(廣東省汕頭市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 汕頭 515011)

潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸病的一種，以左半結(jié)腸、直腸病變最為常見，是消化內(nèi)科較為常見疾病之一[1]。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，目前認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)與腸道微生物的相互作用是炎癥性腸病發(fā)生與遷延不愈最重要的原因之一。盡早控制病情、消除癥狀、減輕腸道炎癥，盡量促使黏膜病變愈合，減少糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑使用率，降低藥物不良反應(yīng)，減少疾病復(fù)發(fā)次數(shù)和嚴(yán)重程度，預(yù)防因并發(fā)癥住院和手術(shù)是炎癥性腸病的治療目標(biāo)[2]。根據(jù)炎癥性腸病部位和表現(xiàn)、嚴(yán)重程度不同，采用不同的藥物和治療方法是炎癥性腸病治療的基本原則。對炎癥性腸病個體化的精準(zhǔn)治療是未來的治療方向，而微生態(tài)治療是近年來研究的熱點(diǎn)。關(guān)于該病的治療，當(dāng)前多以糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑以及免疫抑制劑等藥物治療為主。但潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道內(nèi)菌群失調(diào)相對較為嚴(yán)重，因此益生菌的干預(yù)就顯得尤為重要[3]。本文研究三種不同改變腸道生態(tài)方法聯(lián)合美沙拉嗪(灌腸劑)治療遠(yuǎn)段結(jié)腸、直腸病變的輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎療效，旨在探索腸道菌群移植治療遠(yuǎn)段結(jié)腸、直腸病變的輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床價值，并對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年10月我院收治的116例符合條件的潰瘍性結(jié)腸炎患者，均通過“Turelcve和Witts”嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)排除重度潰瘍性結(jié)腸炎，均常規(guī)行艱難梭菌抗原檢測。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患有潰瘍性結(jié)腸炎且為輕度或中度且病程3個月以上；②年齡18～65歲；③患者及其家屬知情并同意，自愿受試能提供書面同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)或其他系統(tǒng)原發(fā)性疾?。虎谌焉?、哺乳期婦女或1年內(nèi)計劃受孕者；③因精神問題或體質(zhì)問題無法有效配合試驗者；④腸道有嚴(yán)重增生病史或感染性腸道疾??；⑤治療前一周使用過益生菌或抗生素。采用抽簽隨機(jī)分組方式分為A組38例、B組38例、C組40例。A組男23例，女15例，年齡22～47歲[(35.62±8.76)歲]，病程8～41月[(22.35±7.84)月]，輕度病變20例、中度病變18例；B組男25例，女13例，年齡21～49歲[(36.84±8.62)歲]，病程7～40月[(21.54±6.32)月]，輕度病變22例、中度病變16例；C組男26例，女14例，年齡22～48歲[(36.54±8.25)歲]，病程8～40月[(21.84±7.32)月]，輕度病變24例、中度病變16例。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法A組采用甲硝唑+美沙拉嗪(灌腸劑)：口服甲硝唑 0.4 g，2次/天，美沙拉嗪 1～2 g/次，1～2次/天，睡前保留灌腸；B組采用益生菌+美沙拉嗪(灌腸劑)：口服金雙歧1.5 g，3次/天，美沙拉嗪1～2 g/次，1～2次/天，睡前保留灌腸；C組采用腸道菌群移植+美沙拉嗪(灌腸劑)：健康捐獻(xiàn)者糞便50 g加300 ml飲用水充分混勻、過濾，取50 ml濾液給予患者保留灌腸1次/周，美沙拉嗪1～2 g/次，1～2次/天，睡前保留灌腸，共觀察6周。

1.3 觀察指標(biāo)①三組Mayo內(nèi)鏡積分情況：根據(jù)腸黏膜潰瘍、紅斑、易脆、糜爛以及血管模糊、出血等程度分為0～3分(0分為無病變；1分為輕度病變；2分為中度病變；3分為重度病變[5])；②三組治療效果[6]：臨床癥狀消失且腸道黏膜檢查結(jié)果正常為痊愈；臨床癥狀有所減輕，腸道黏膜有一定恢復(fù)程度為有效；臨床癥狀無明顯改善甚至癥狀加重，腸道黏膜無恢復(fù)跡象為無效。③采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測三組治療前后白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)水平，觀察尿乳果糖/甘露醇(L/M)指標(biāo)的變化。④三組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組比較采取重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組Mayo內(nèi)鏡積分比較三組在給藥后Mayo內(nèi)鏡積分均較給藥前降低(P<0.05)，A、B兩組治療后Mayo內(nèi)鏡積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，C組治療后Mayo內(nèi)鏡積分低于A、B組(P<0.05)，見表1。

表1 三組Mayo內(nèi)鏡積分比較 (分)

2.2 三組治療前后炎癥因子及腸道屏障功能指數(shù)比較三組治療前IL-6、TNF-α、CRP、ESR及L/M值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后三組IL-6、TNF-α、CRP、ESR及L/M值水平較治療前降低，且C組的各項指數(shù)低于A、B組(P<0.05)，見表2。

表2 三組治療前后炎癥因子及腸道屏障功能指數(shù)比較

2.3 三組臨床療效比較C組治療總有效率顯著高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.738，P<0.05)，見表3。

表3 三組臨床療效比較 [n(%)]

2.4 三組不良反應(yīng)比較三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是發(fā)生于結(jié)腸與直腸部位的一種慢性非特異性炎癥疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、腸道微生態(tài)等多種內(nèi)外因素相關(guān)，其中腸道菌群與其宿主相互作用影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)，與人體有著密不可分的互利共生關(guān)系[6，7]，目前腸道菌群在各類疾病中的作用已經(jīng)得到重視，尤其是其與炎癥性腸病存在密切關(guān)系，改善腸道菌群分布，恢復(fù)宿主與腸道微生態(tài)之間的穩(wěn)態(tài)恢復(fù)是臨床對炎癥性腸病干預(yù)的新思路，由于腸道菌群參與炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展，同時潰瘍性結(jié)腸炎患者常常并發(fā)艱難梭菌腸炎，腸道菌群移植治療作為一種新型的治療手段，得到臨床的關(guān)注[8～10]。

本研究顯示三組患者在給藥后Mayo內(nèi)鏡積分均較給藥前有所降低，提示三種干預(yù)方案均可改善潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床表現(xiàn)，而三組間比較C組治療后Mayo內(nèi)鏡積分低于A、B組，且C組總治療有效率達(dá)82.50%，高于A、B組。其原因考慮為"糞菌移植"(FMT)，通過利用健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，實現(xiàn)患者腸道菌群的重建，從而改善其相關(guān)病理改變[11]。此項技術(shù)在我國最早出現(xiàn)在東晉時期，葛洪所著《肘后備急方》內(nèi)指出，人糞清治療在食物中毒、發(fā)熱、腹瀉等疾病治療中有明顯效果。另眾多研究顯示，糞菌移植在腸道相關(guān)疾病，如炎癥性腸病、腸道過敏等的治療中有明確效果，同時操作簡單，治療中對腸胃刺激小，基本無不良反應(yīng)，本研究也顯示三組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中C組顯著較低，證實腸道菌群移植的安全性。朱艷麗等[12]通過對糞便菌群移植治療潰瘍性腸炎的案例發(fā)現(xiàn)腸道菌群對人體的影響較大，在常規(guī)治療效果不佳的情況下，采用了腸道菌群移植治療1次，隨訪后發(fā)現(xiàn)患者其癥狀改善明顯，復(fù)查腸鏡腸黏膜炎癥緩解，無明顯不良反應(yīng)。嚴(yán)麗軍等[13]則是在研究腸道菌群與糞菌移植在炎癥性腸病中的作用過程中發(fā)現(xiàn)糞便菌群移植是一種古老的且可以重建腸道菌群的療法，將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，恢復(fù)腸道功能。周帆等[14]在研究糞菌移植在炎癥性腸病中的治療中分析了宿主對腸道菌群異常的免疫反應(yīng)，就國內(nèi)外FMT中心發(fā)表的FMT在炎癥性腸病(IBD)患者的治療結(jié)果表明，F(xiàn)MT在IBD治療中有效。

本研究結(jié)果可見，三組治療后IL-6、TNF-α、CRP、ESR以及L/M值顯著改善。其中TNF-α是公認(rèn)的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞并對中心粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，測定尿中L/M比值可以較為理想的反映腸黏膜的通透性變化，上述指標(biāo)在治療后降低說明通過干預(yù)減輕了患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，而L/M值的降低也充分的證明腸黏膜屏障功能恢復(fù)得到恢復(fù)。且在各項指數(shù)降低的基礎(chǔ)上C組的不良反應(yīng)發(fā)生率較A組與B組發(fā)生率更低。表明采用腸道菌群移植治療遠(yuǎn)段結(jié)腸、直腸病變的輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎療效相對更好。

綜上所述，與益生菌或甲硝唑聯(lián)合美沙拉嗪相比較腸道菌群移植聯(lián)合美沙拉嗪對輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎腸道屏障功能的改善效果更好，總治療效率更高，且臨床應(yīng)用安全，具有較高的臨床推廣應(yīng)用價值。