GDF-15與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究

趙海燕，陳永生

（山東省臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276003）

0 引言

研究結(jié)果表明，在糖尿病視網(wǎng)膜病變演變的過程中，巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞等炎性細(xì)胞參與度較明顯，且存在多種細(xì)胞因子在疾病發(fā)展中起到推動作用。本研究意在通過檢測2型糖尿病患者血液及房水中的生長分化因子15（GDF-15）及超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）和DR之間的關(guān)系，進(jìn)而為臨床研究提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)組：選取2018年9月至2019年9月同期住院的T2DM患者，且均確診為DR患者，共194例，男107例，女87例。在疾病診斷過程中主要以糖尿病視網(wǎng)膜診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)（全國眼底病協(xié)作組制定），對患者實(shí)施眼底鏡檢查，并按照檢查結(jié)果將患者分為以下幾組：①無視網(wǎng)膜病變組（NDR）62例，男32例，女30例，年齡（58.5±6.9）歲，病程6個月至6年；②增殖期DR組（PDR）67例，男38例，女29例，平均年齡（65.6±5.8）歲，病程在5-20年之間。③背景期DR組（BDR）65例，男37例，女28例，平均年齡（60.3±5.4）歲，病程3-15年。

1.1.2 對照組：患者共50例，男25例，女25例，平均年齡（59.25±6.5）歲，且均為單純老年性白內(nèi)障，患者無其他過敏史或慢性病史。

1.1.3 標(biāo)本采集：取空腹血及術(shù)中房水測GDF-15、Hs-CRP濃度。體重指數(shù)（BMI）=重（kg）/身高（m）2；血糖（FPG）測定用葡萄糖氧化酶法；糖化血紅蛋白（HbA1c）用免疫比濁法；胰島素測定用放免法（RIA）；GDF-15、Hs-CRP為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組年齡、性別、病程、BMI、PBG、INS、HbA1c的比較（ ）

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組年齡、性別、病程、BMI、PBG、INS、HbA1c的比較（ ）

注：＊NDRvsBDR P<0.01；BDRvsPDR P<0.01；NDRvsPDR P<0.01。#NDRvs對照組P<0.01；BDRvs對照組P<0.01；PDRvs對照組P<0.01。

組別 例數(shù) 性別（男/女） 年齡（歲） BMI（Kg/m2） 病程（年） FPG（mmol/L） HbA1c（%） INS（μIU/ml）NDR組 62 32/30 58.5±6.9 24.44±3.2 4.10±4.79 7.78±1.67＊# 7.64±0.41＊# 7.85±3.26＊#BDR組 65 37/28 60.3±5.4 22.53±6.27 10.25±3.72 9.30±4.86＊# 9.82±2.41＊# 6.87±2.85＊#PDR組 67 38/29 65.6±5.8 24.43±6.91 14.63±3.64 10.31+5.86＊# 11.08±2.16＊# 5.46±3.22＊#對照組 50 25/25 59.3±6.5 23.80±2.57 0 4.87±0.63 5.65±0.43 10.32±2.87

1.1.4 對患者相關(guān)資料使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，采用T檢驗(yàn)，并以表示，若P<0.05，表示研究結(jié)果有意義。

2 結(jié)果

2.1 NDR、BDR、PDR三組患者血PBG、HbA1c及BMI、T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI均高于NDR組；PDR組的T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI均高于BDR組見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)組與對照組、GDF-15、Hs-CRP的比較見表2，DR嚴(yán)重程度與T2DM病程、PBG、HbA1c、GDF-15、Hs-CRP及BMI呈正相關(guān)；與INS呈負(fù)相關(guān)。GDF-15、Hs-CRP與T2DM病程、PBG、HbA1c及BMI呈正相關(guān)；GDF-15、Hs-CRP與INS呈負(fù)相關(guān)。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對照組、GDF-15、Hs-CRP的比較（ ）

表2 實(shí)驗(yàn)組與對照組、GDF-15、Hs-CRP的比較（ ）

Hs-CRP（mg/L）NDR組 62 1.26±0.54＊△ 6.64±0.41＊△ 0.80±0.48＊△ 1.96±0.98＊△BDR組 65 1.33±0.62＊△ 10.82±2.41＊△ 0.92±0.56＊△ 2.91±1.47＊△PDR組 67 1.54±0.55＊△ 12.08±2.16＊△ 0.99±0.67＊△ 3.56±1.32＊△對照組 50 1.12±0.23 5.65±0.43 0.71±0.45 1.05±0.56組別 例數(shù)血液GDF-15、Hs-CRP 房水GDF-15、Hs-CRP GDF-15（ng/mL）Hs-CRP（mg/L）GDF-15（ng/mL）

2.3 相關(guān)性分析

2.3.1 DR嚴(yán)重程度與T2DM病程、PBG、HbA1c、GDF-15、Hs-CRP、BMI成正相關(guān)，與INS成負(fù)相關(guān)。

2.3.2 GDF-15、Hs-CRP與T2DM病程、PBG、HbA1c、BMI成正相關(guān)，與INS成負(fù)相關(guān)。

3 討論

生長因子β超家族成員參與細(xì)胞增殖、程序性凋亡、細(xì)胞外骨架形成等。臨床研究結(jié)果顯示GDF-15是一個前體蛋白，其中氨基酸數(shù)量為308個，具有自分泌或旁分泌功能，對周圍以及自身細(xì)胞具有一定影響。相關(guān)學(xué)者在研究GDF-15功能時發(fā)現(xiàn)，抗增殖、抗炎以及抗細(xì)胞凋亡與GDF-15功能具有極大相關(guān)性，在正常生理情況下，高表達(dá)GDF-15的唯一組織為胎盤，但在肝臟等其他相關(guān)器官中表現(xiàn)不明顯，且水平較低。若GDF-15表達(dá)上調(diào)，表示組織處于缺血、缺氧、中毒、炎癥、腫瘤進(jìn)展、急性組織損傷等病理或應(yīng)急條件下。除此之外，其高表達(dá)情況有可能出現(xiàn)在玻璃體視網(wǎng)膜疾病存在炎癥組分情況，GDF-15主要分為兩種，一種為玻璃體眼內(nèi)起源，另一種則為眼外起源，由此可見，GDF-15蛋白表達(dá)與玻璃體視網(wǎng)膜的調(diào)節(jié)存在一定關(guān)系[1]。根據(jù)不同條件的變化及組織差異性，GDF-15表達(dá)也不同，受機(jī)體性別、健康狀況以及年齡等因素的影響，所變現(xiàn)的蛋白結(jié)構(gòu)形式、功能變會存在較大不同。相關(guān)研究結(jié)果顯示，GDF-15也可以表現(xiàn)為保護(hù)性因子，其高表達(dá)主要變現(xiàn)在心肌缺血再灌注、新生血管形成以及腫瘤細(xì)胞增殖、等狀況下，對相關(guān)炎癥反應(yīng)具有極高的抑制作用，防止腫瘤細(xì)胞增殖，對癌細(xì)胞凋亡具有推動作用。隨后，有研究學(xué)者證實(shí)，GDF-15可以被視為新的心臟生物標(biāo)志物，對肌細(xì)胞凋亡存在明顯阻礙作用，防止患者機(jī)體出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥厚情況。由此可見，GDF-15可以有效應(yīng)用于心血管疾病的診斷、預(yù)后評估中，具有較高的臨床價值[2]。除此之外，研究結(jié)果顯示，糖尿病、高脂血癥等疾病在高GDF-15的人群中發(fā)病率顯著提升，表明二者可能存在一定關(guān)系，需要對其進(jìn)行更深層次的探討。

GDF-15相關(guān)研究中，表明GDF-15對血管內(nèi)皮修復(fù)具有積極意義，可以作為其有效的保護(hù)屏障。當(dāng)GDF-15超過50 ng/mL時，對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有控制作用，防止其快速生長；當(dāng)GDF-15在5 ng/mL之下時，對血管生成具有一定推動作用，同時可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長。在TT2DM、大血管病變過程中，由于處于高糖環(huán)境，會出現(xiàn)局部缺氧情況，進(jìn)而引發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)上調(diào)，膠原纖維糖基化，彈性蛋白分解，進(jìn)而導(dǎo)致一氧化氮彌散能力出現(xiàn)一定障礙，是GDF-15的表達(dá)更加明顯，引發(fā)機(jī)體功能出現(xiàn)失調(diào)狀況[3]。

GDF-15作為應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在氧化應(yīng)激反應(yīng)中表現(xiàn)的較為明顯，進(jìn)而使GDF-15在脂肪細(xì)胞分泌較多，對血管起到了很好的防護(hù)效果。當(dāng)GDF-15表達(dá)增加，表示患者出現(xiàn)了出血相關(guān)疾病，此時主要是由于GDF-15在細(xì)胞應(yīng)激盒細(xì)胞損傷時轉(zhuǎn)錄增多而形成的。而GDF-15可以有效控制血小板活化情況，進(jìn)而對出血性疾病氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生一定影響。

相關(guān)研究結(jié)果表明，GDF-15在炎癥反應(yīng)中變現(xiàn)較為明顯?；颊叽嬖趧用}粥樣硬化性疾病時，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)較為明顯，進(jìn)而將趨化因子受體2磷酸化，磷酸化的趨化因子受體2余配體偶聯(lián)減少趨化性細(xì)胞因子受體2/β依賴的炎癥反應(yīng)，對細(xì)胞出現(xiàn)局部浸潤情況具有抑制作用，降低組織壞死的發(fā)生機(jī)率[4]。

GDF-15對血管生成具有極大影響，研究結(jié)果表明，血管生成數(shù)量較大時，對腫瘤、眼部疾病以及其他炎癥性疾病的出現(xiàn)具有推動作用。Schulz等研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15處于正常生理情況時，對內(nèi)皮下?lián)茉隗w外血管生成具有抑制效果。當(dāng)患者處于缺氧情況時，GDF-15在心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)。由此可見，GDF-15基因?qū)ρ苌梢约靶募∥⒀軆?nèi)皮細(xì)胞具有一定相關(guān)性。

GDF-15對啟動蛋白酶B信號通路具有一定作用，且對分裂原活化蛋白激酶信號通路影響較明顯，以上均需在缺氧或炎癥因子作用下。除此之外，有研究表明GDF-15與心血管疾病存在一定關(guān)聯(lián)。[5]。

糖尿病患者視力消失后，會出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變等情況，不僅對患者視力造成一定損傷，而且會嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。按照糖尿病視網(wǎng)膜病變國際分期，可以將其病變分為非增殖性視網(wǎng)膜（血-視網(wǎng)膜屏障損害）以及增殖性視網(wǎng)膜病變（新生血管生成、膠原纖維增生）兩種。在后者病變中，炎癥細(xì)胞浸潤到脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜或玻璃體中，新生血管增加了視網(wǎng)膜炎癥組分，導(dǎo)致GDF-15出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。由此可見，GDF-15與糖尿病視網(wǎng)膜病變具有很大相關(guān)性。