抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床特點(diǎn)

黃曉璐，李菁

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA) 相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)是一類毛細(xì)血管和小動(dòng)脈、小靜脈受累，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)、多臟器損害的疾病，包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyan-giitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis polyangiitis，GPA) 和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(esoinophilic granulomatosis with polyangiltis, EGPA)[1]。AAV以血清中能檢測(cè)到致病性ANCAs為突出特點(diǎn)，病理以小血管全層炎癥、壞死，伴或不伴肉芽腫形成為特征，臨床表現(xiàn)多樣化，可累及皮膚、眼耳鼻、上下呼吸道、腎臟及神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。 神經(jīng)系統(tǒng)雖然經(jīng)常被累及，但以周圍神經(jīng)損害較為常見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)包括顱神經(jīng)損害則較為少見。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在不同類型的AAV中，神經(jīng)系統(tǒng)受累的好發(fā)部位及發(fā)病率各不相同[2-6]，臨床上容易被忽視及誤診，因此提高對(duì)AAV中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的認(rèn)識(shí)是十分必要的。本文主要對(duì)AAV相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

盡管AAV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害并不少見，但CNS病變的發(fā)生率較低，目前尚缺乏大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，多為個(gè)案報(bào)告或小樣本數(shù)據(jù)。André等[2]對(duì)88例EGPA中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGPA患者周圍神經(jīng)病變最為常見、發(fā)生率高達(dá)51%，而CNS及顱神經(jīng)損害在EGPA中分別只占5%和3%。另據(jù)Ceri等[7]報(bào)道，神經(jīng)系統(tǒng)受累在GPA中發(fā)生率為22%～54%,主要病變類型是多發(fā)性單神經(jīng)炎；而CNS損害在GPA中僅占7%～11%，主要表現(xiàn)為腦出血。日本學(xué)者Kato等[8]報(bào)道，腦出血在GPA相關(guān)CNS病變中發(fā)生率為6%。在MPA中，高達(dá)55%～79%的病例有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[6]，周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累較為多見；CNS損害則相對(duì)少見，Decker等[3]報(bào)道其發(fā)生率為10%～30%。

2 發(fā)病機(jī)制

GPA累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報(bào)道較為多見，最常見到3個(gè)主要結(jié)構(gòu)的受累：腦垂體、腦膜和腦脈管系統(tǒng)，相對(duì)應(yīng)的致病機(jī)制有所不同，包括鄰近結(jié)構(gòu)侵襲浸潤(rùn)、CNS原位肉芽腫病變及全身血管炎的波及。具體表現(xiàn)為以下3種類型：首先,GPA具有侵襲鄰近結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，鼻咽腔等顱外肉芽腫性病變可擴(kuò)展浸潤(rùn)眼眶、視神經(jīng)、視交叉、顱神經(jīng)、腦膜和垂體；其次，肉芽腫性炎性改變可以累及CNS中大腦、腦膜、顱神經(jīng)和顱骨等結(jié)構(gòu)；最后，GPA作為一種系統(tǒng)性疾病，中動(dòng)脈及小動(dòng)脈的血管炎可直接累及腦和脊髓的血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)段性壞死性小血管炎，病理組織學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞在血管壁各層的浸潤(rùn)[9]。

目前尚無MPA累及CNS發(fā)病機(jī)制研究的報(bào)道，基于MPA小血管節(jié)段性纖維素樣壞死、無壞死性肉芽腫炎的病理特征，推測(cè)MPA累及CNS的發(fā)病機(jī)制與直接累及腦和脊髓中小血管以及血管壁各層的浸潤(rùn)性炎性改變有關(guān)，但炎癥為何能穿透血腦屏障、是否存在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的高度選擇性尚未可知。

EGPA的臨床表現(xiàn)比GPA和MPA更為復(fù)雜。嗜酸性粒細(xì)胞和小血管炎是EGPA診斷和發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)，因此EGPA中的組織損傷可能是壞死性血管炎和嗜酸性粒細(xì)胞增殖激活的共同結(jié)果，導(dǎo)致組織器官嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)沉積和顆粒性細(xì)胞毒蛋白釋放[2]。EGPA相關(guān)CNS損害可能源自血管炎和/或嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷，一些作者認(rèn)為該損傷機(jī)制也與EGPA的周圍神經(jīng)病變有關(guān)[2]。

3 臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)可在AAV初診階段被發(fā)現(xiàn)，也可以在復(fù)發(fā)后出現(xiàn)，甚至診斷前發(fā)現(xiàn)， Ma等[4]報(bào)道的一項(xiàng)29例單中心AAV中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的回顧性研究分析中提到，從AAV初診到出現(xiàn)CNS受累間隔的中位時(shí)間是12個(gè)月(9 ～31個(gè)月)。國(guó)外也有報(bào)道，從診斷EGPA到出現(xiàn)CNS病變間隔的中位時(shí)間為24個(gè)月，可能與EPGA易被漏診、誤診相關(guān)[2]。

AAV患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣。一般來說，當(dāng)累及腦實(shí)質(zhì)和顱神經(jīng)時(shí)，常表現(xiàn)為單側(cè)肢體無力和/或感覺障礙、偏盲、抽搐、持續(xù)性頭痛、截癱、癲癇發(fā)作等局灶性損害癥狀，也可出現(xiàn)精神癥狀、人格變化、意識(shí)障礙甚至昏迷等多灶性、彌散性損害的癥狀；當(dāng)腦垂體受累時(shí)，可出現(xiàn)尿崩癥的表現(xiàn)；顱神經(jīng)損害時(shí)，常出現(xiàn)周圍性面癱、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等；脊髓損傷則非常少見，時(shí)有病例報(bào)告肥厚性硬腦脊膜炎合并脊髓壓迫癥等較為罕見的表現(xiàn)[10-11]。此外，還有個(gè)例報(bào)道EGPA相關(guān)的可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)[12]，可見MRI T2加權(quán)像顯示雙側(cè)枕、頂葉白質(zhì)高信號(hào)的典型表現(xiàn)，應(yīng)用降壓治療后，復(fù)查影像學(xué)異常信號(hào)消失，四肢無力癥狀好轉(zhuǎn)。

3.1 不同類型AAV腦實(shí)質(zhì)病變

GPA的主要CNS表現(xiàn)為:(1)腦膜炎：例如常表現(xiàn)為伴有頭痛和顱神經(jīng)病的肥厚性腦膜炎;(2)腦動(dòng)脈血管炎(CNS血管炎)：導(dǎo)致缺血性腦梗死、出血性腦病變(包括腦室出血、腦內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血)以及動(dòng)靜脈血栓形成[4,9,13-14]；另有罕見報(bào)道在不同的血管區(qū)域同時(shí)出現(xiàn)多發(fā)性腦出血(SMICH)[8]。

MPA相關(guān)CNS病變非常少見，有限的病例報(bào)告多為腦卒中、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、肥厚性腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，以缺血性腦病最多見[15]。

EGPA周圍神經(jīng)病變多見，CNS受累相對(duì)少見，文獻(xiàn)報(bào)道最常見為腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2,5,16]。André等[2]報(bào)道了88例EGPA合并CNS損害的患者，52%表現(xiàn)為缺血性腦血管病變(46/88)，33%為視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視神經(jīng)炎和皮質(zhì)盲區(qū)引起的視力減退(28/85)，24%為腦內(nèi)出血和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血(21/88)，21%為顱神經(jīng)麻痹(18/88)；其中有25例患者有一種以上的CNS表現(xiàn)；隨訪發(fā)現(xiàn)，在81例可評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)治療反應(yīng)患者中，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥非常常見，約占43%。

3.2 顱神經(jīng)病變

顱神經(jīng)病變常見于EGPA,面神經(jīng)受累最為多見，其次為動(dòng)眼神經(jīng)、三叉神經(jīng)、前庭耳蝸神經(jīng)，還有少見的舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)受累[2，17]。

3.3 脊髓病變

AAV相關(guān)脊髓病變非常少見，文獻(xiàn)報(bào)告GPA合并脊髓病變較多，其次為EGPA，MPA合并脊髓病變罕見。臨床表現(xiàn)包括，出血后脊髓壓迫或原位脊髓腫塊、肥厚性腦膜炎、原發(fā)性硬腦膜血管炎及炎癥性脊髓炎，多數(shù)同時(shí)伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)[10-11]。

絕大多數(shù)AAV相關(guān)CNS損害的病例，伴有非中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[3,6,18]，而且表現(xiàn)多樣，例如GPA常見上呼吸道病變(鼻竇炎、鼻出血、鼻痂、鼻塞)和下呼吸病變(肺部浸潤(rùn)性結(jié)節(jié))，EGPA常見哮喘，MPA常見出血性肺泡炎、腎臟病變(鏡下血尿、腎皮質(zhì)梗死、腎小球腎炎、腎衰竭)等。

4 診斷

由于CNS病變需要與多種疾病進(jìn)行鑒別，包括感染、腫瘤、藥物和其他自身免疫性疾病，因此對(duì)AAV相關(guān)CNS受累的診斷具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，腦組織活檢雖然被認(rèn)為是診斷AAV相關(guān)CNS血管炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性有限，且獲取組織相對(duì)困難，活檢創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)性大，臨床操作性不高。其他輔助檢查手段如影像學(xué)，特別是腦血管MRI(MRA)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的缺血性病變檢測(cè)敏感度高，可同時(shí)顯示大面積腦梗死和廣泛的白質(zhì)病變，與小血管缺血性疾病影像學(xué)一致，但由于分辨率有限，對(duì)顱內(nèi)微小動(dòng)脈狹窄顯示不佳，因此在鑒別AAV相關(guān)CNS損害方面缺乏特異性。此外，CT、MRA和常規(guī)血管造影術(shù)，只能偶爾顯示動(dòng)脈瘤性和/或狹窄性病變，但是AAV累及的腦血管多為小血管，受累血管的大小往往低于這些成像技術(shù)的分辨率而顯示不清[19]。因此，無創(chuàng)的影像學(xué)檢查和有創(chuàng)的血管造影，對(duì)評(píng)價(jià)AAV合并CNS受累患者的血管炎都有局限性。Kato等[8]等分析24例GPA相關(guān)腦出血病例發(fā)現(xiàn)，14例(58%)為腦出血(其中6例為多發(fā)性腦出血)，其余10例(42%)為蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中有11例患者行腦血管造影檢查，然而僅1例發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤改變，其余腦血管造影沒有顯著發(fā)現(xiàn)[8]，提示常規(guī)腦血管造影對(duì)顯示血管炎病變的敏感性很低。其他檢查，如腦脊液、腦電圖等，對(duì)診斷AAV相關(guān)CNS損害也缺乏特異性。因此，大多數(shù)患者的診斷還是基于臨床特征，特別是非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血清檢測(cè)出致病性ANCAs特別是PR3-ANCA、MPO-ANCA，以及組織病理(特別是肺、腎、鼻竇及結(jié)節(jié)性紅斑的活檢)結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，PR3-ANCA和MPO-ANCA這兩種血清致病性ANCAs在AAV相關(guān)CNS損害患者中檢測(cè)陽性率相似[20]，但它們影響CNS的模式和嚴(yán)重程度不同；來自日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，RP3-ANCA陽性者往往有更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷和更廣泛的臟器損害[21]。

5 治療與預(yù)后

通常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累被認(rèn)為是AAV患者的重要臟器損傷，因此其主要誘導(dǎo)治療方案為高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈環(huán)磷酰胺的免疫抑制治療，活動(dòng)期或病情嚴(yán)重者，還可靜脈注射人免疫球蛋白或行血漿置換等，從長(zhǎng)期來看血漿置換似乎不能降低死亡或終末腎病的發(fā)生率[22]。已有臨床試驗(yàn)顯示，常規(guī)治療無效的患者改用利妥昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)可能有效[23-25]。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔單抗和霉酚酸酯等藥物可作為誘導(dǎo)緩解后維持治療的備選藥物[26-28]。臨床研究顯示，常規(guī)免疫抑制劑對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者的維持緩解可能療效不足，而利妥昔單抗似乎更有效[29]。另外，近年發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體激活的替代通路在AAV發(fā)病機(jī)制中有重要作用，其中C5aR阻滯劑小分子CCX168(商品名Avacopan)用于AAV誘導(dǎo)緩解治療的Ш期臨床試驗(yàn)已證實(shí)其可能替代潑尼松，而且副作用較少，基于此結(jié)果進(jìn)一步開展的Ш期臨床試驗(yàn)(ADVOCATE研究)，用于AAV誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療階段，初步結(jié)果已于2020年歐洲風(fēng)濕病年會(huì)發(fā)布，未來可能成為替代糖皮質(zhì)激素治療AAV的藥物選擇[30]。

并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的AAV患者經(jīng)積極治療后，多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善[4,13]，但有文獻(xiàn)報(bào)道有CNS受累的AAV患者往往整體病情較重，可能和CNS受累范圍廣、因誤診漏診未及時(shí)加用免疫抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素可能有關(guān)，若同時(shí)合并彌漫性多器官受累，往往提示整體預(yù)后不良[31]。Ma等[4]發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)AAV患者中，CNS受累主要表現(xiàn)為腦缺血性病變；與無CNS受累的AAV患者相比，有CNS患者表現(xiàn)出更高的疾病活動(dòng)度，同時(shí)伴發(fā)外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例更高，但總生存率與未合并CNS損害者無明顯差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的發(fā)生可能與AAV其他器官受累的病情活動(dòng)度有關(guān)，如彌漫性肺出血[7]。因此，除了嚴(yán)重器官受累和復(fù)發(fā)難治性患者應(yīng)用利妥昔單抗等經(jīng)典治療方法外，還可以考慮新的治療策略如C5a受體選擇性抑制劑Avacopan等[32]。

另外，目前大量研究表明，影響AAV患者預(yù)后的主要因素還是肺受累和腎功能損害，而繼發(fā)感染和心血管事件是導(dǎo)致死亡的主要原因[33]。來自日本的一項(xiàng)單中心回顧性研究分析小樣本數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，心肌損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和年齡大于65歲是老年MPA死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[34]。究竟CNS病變是否對(duì)AAV生存有明顯影響，尚待更大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究進(jìn)行探索。

綜上所述，AAV相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率低，起病可為急性或亞急性，臨床易漏診誤診，且臨床表現(xiàn)多樣；目前尚無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，診斷仍主要依賴其他系統(tǒng)癥狀及血清學(xué)特異性抗體；積極控制原發(fā)病，有利于改善患者的臨床癥狀，合并其他重要臟器受累的患者可能預(yù)后較差。本文提示，當(dāng)AAV患者出現(xiàn)CNS癥狀應(yīng)警惕原發(fā)病累及CNS的可能；以CNS癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者，在除外常見病因后，應(yīng)當(dāng)注意詢問其他系統(tǒng)的癥狀、排查ANCA相關(guān)血管炎的可能；盡早明確診斷、給予精準(zhǔn)治療，有利于改善患者長(zhǎng)期生存及預(yù)后。