近3年國(guó)際上關(guān)于哮喘治療的最新觀點(diǎn)

施煥中

本文主要講述哮喘管理相關(guān)內(nèi)容。檢索過(guò)去3年間發(fā)表在重要綜合和專(zhuān)科雜志上關(guān)于哮喘治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的論文，從中篩選出16個(gè)具有臨床意義的新結(jié)論或觀點(diǎn)。

1 Lancet Respir Med, 2018, 6: 499-510

在一項(xiàng)RCT中，與安慰劑相比，抗白介素(IL)-13曲洛昔單抗對(duì)于控制不良的中重度哮喘患者的支氣管黏膜下層、血液或痰中的嗜酸性炎癥沒(méi)有顯著的影響，但能降低呼出氣一氧化氮和IgE的濃度。這些結(jié)果表明，曲洛昔單抗在控制中重度哮喘嗜酸性氣道炎癥中的臨床作用并不重要，患者無(wú)須嘗試。

2 Lancet Respir Med, 2018, 6: 511-525

該論文分析了兩個(gè)RCT數(shù)據(jù)，其中一個(gè)試驗(yàn)顯示曲洛昔單抗能降低重癥哮喘患者每年的發(fā)作頻次，但另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)則沒(méi)有觀察到同樣的結(jié)果。因此，目前沒(méi)有證據(jù)支持重癥哮喘患者以曲洛昔單抗治療。該項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)一步支持了第1項(xiàng)的觀點(diǎn)，亦即拮抗IL-13對(duì)于控制哮喘意義不大。

3 N Engl J Med, 2018, 378: 891-901

在使用每日吸入糖皮質(zhì)激素治療的輕中度持續(xù)性哮喘患兒中，出現(xiàn)哮喘控制不良的早期跡象時(shí)增加吸入激素劑量至5倍，既不能降低嚴(yán)重發(fā)作的發(fā)生率，也不能改善哮喘癥狀等，并且有可能延緩哮喘患兒的生長(zhǎng)。也就是說(shuō)，單純?cè)黾游爰に氐挠昧坎缓檬?，還必須配合使用其他藥物。

4 N Engl J Med, 2018, 378: 1865-1876

與按需吸入特布他林相比，輕度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特羅對(duì)于控制哮喘癥狀具有更優(yōu)的療效，但效果不如日常維持使用布地奈德維持治療。此外，按需或維持吸入含布地奈德治療組哮喘急性發(fā)作的頻率相似，均低于特布他林組。該項(xiàng)研究最重要的價(jià)值在于告訴人們，布地奈德-福莫特羅根據(jù)需要使用就行，沒(méi)有癥狀的一段時(shí)間內(nèi)無(wú)須天天都吸入。按需吸入激素的總體劑量大大低于維持治療，不良反應(yīng)因而得以顯著減少。

5 N Engl J Med, 2018, 378: 1877-1887

輕度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特羅治療52周，期間嚴(yán)重哮喘發(fā)作的頻率不低于每日兩次布地奈德治療方案，但前者在控制癥狀方面效果較差。值得注意的是，按需吸入布地奈德-福莫特羅的量只有維持治療的四分之一。有那么多的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)在研究按需吸入和維持吸入方案的優(yōu)劣，說(shuō)明大家對(duì)此都很感興趣，希望能早日拿出一個(gè)沒(méi)有異議的標(biāo)準(zhǔn)方案。

6 N Engl J Med, 2018, 378: 2475-2485

在糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性嚴(yán)重哮喘患者中，抗IL-4Rα單抗(Dupilumab)治療能明顯減少口服激素的用量，同時(shí)能降低嚴(yán)重發(fā)作的發(fā)生率，并能改善患者的肺功能。

7 N Engl J Med, 2018, 378: 2486-2496

與安慰劑相比，哮喘患者口服抗IL-4Rα單抗(Dupilumab)后嚴(yán)重哮喘發(fā)作的頻率明顯降低，同時(shí)肺功能和哮喘控制也明顯改善。嗜酸性粒細(xì)胞基線(xiàn)水平越高的患者從中得到的裨益越多。這一項(xiàng)連同第6項(xiàng)研究表明，在吸入激素不能完全奏效的情況下，Dupilumab值得一搏。

8 Lancet, 2019, 394: 919-928

輕中度成人哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特羅以控制喘息癥狀，比維持吸入小劑量布地奈德+按需吸入特布他林更為有效。這一發(fā)現(xiàn)支持了2019年全球哮喘倡議的建議：即按需吸入激素-福莫特羅能夠替代每日低劑量吸入激素方案，同樣起到控制哮喘癥狀的目的。

9 Lancet, 2019, 394: 1737-1749

論文綜合分析了兩個(gè)RCT結(jié)果，得出結(jié)論：難治性哮喘患者以一種裝置同時(shí)吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇+長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑+長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑顯著改善肺功能，并減少哮喘急性發(fā)作的頻次。至此，以統(tǒng)一裝置吸入3種藥物進(jìn)入臨床視野，這是一個(gè)嶄新的進(jìn)步。

10 N Engl J Med, 2019, 380: 2009-2019

對(duì)于大多數(shù)輕度持續(xù)性哮喘患者而言，痰液中的痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量不多，對(duì)皮質(zhì)醇激素或噻托溴銨的治療反應(yīng)也無(wú)顯著性差異，提示噻托溴銨可以單獨(dú)用于治療這些輕癥患者。既然激素的不良反應(yīng)總是一個(gè)話(huà)題，而噻托溴銨的不良反應(yīng)幾乎可以忽略不計(jì)，后者或許能成為治療輕度哮喘的新旗手。

11 N Engl J Med, 2019, 380: 2020-2030

該論文再一次說(shuō)明，按需吸入布地奈德-福莫特羅治療輕度哮喘的效果明顯優(yōu)于沙丁胺醇。該項(xiàng)研究的結(jié)論雖然很簡(jiǎn)單，但還是有特別重要的臨床價(jià)值，那就是口袋里常備布地奈德-福莫特羅，以此替代沙丁胺醇。后者不能頻繁使用，用之總能讓人想起鄧麗君的與世長(zhǎng)辭。

12 Lancet Respir Med, 2020, 8: 461-474

雷利單抗(reslizumab)是抗IL-5人源化的IgG4-κ單抗。皮下注射固定劑量(110 mg)的雷利單抗無(wú)助于降低伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(≥300細(xì)胞/μL)的難治性重癥哮喘的急性發(fā)作頻次，也不能減少口服激素依賴(lài)性重癥哮喘患者的激素用量。既然無(wú)效，今后也就無(wú)須再試了。

13 Lancet Respir Med, 2020, 8: 671-680

輕度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特羅對(duì)于控制哮喘癥狀是否有效，與生物標(biāo)志物無(wú)關(guān)。另一方面，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者，日常維持吸入布地奈德的療效優(yōu)于嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不升高的患者?？梢赃@么簡(jiǎn)單地理解：所有的輕度哮喘患者都可以?xún)?yōu)先考慮按需吸入方案，哮喘不發(fā)作的一段時(shí)間內(nèi)可以嘗試停用。

14 Lancet Respir Med, 2020, 8: 987-999

每天1次吸入固定劑量的激素+長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑聯(lián)合制劑治療到26周時(shí)，改善肺功能的療效大大優(yōu)于單獨(dú)吸入激素。大劑量吸入糠酸莫米松+茚達(dá)特羅的療效不低于每日兩次吸入聯(lián)合使用的丙酸氟替卡松-沙美特羅西那福特。這就說(shuō)明，新藥物的開(kāi)發(fā)讓糠酸莫米松+茚達(dá)特羅能夠成為控制哮喘全新的選擇。

15 Lancet Respir Med, 2020, 8: 1000-1012

每天1次使用單一裝置同時(shí)吸入3種藥物(糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨)控制哮喘的療效優(yōu)于只吸入激素+長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑(糠酸莫米松+茚達(dá)特羅或氟替卡松+沙美特羅)，而且吸入3種藥物組和2種藥物組的不良反應(yīng)并無(wú)差別。世界總是向好的方面發(fā)展的，新藥物的療效通常優(yōu)于老藥物，而且安全性更可靠。要不然，人們就不會(huì)千方百計(jì)開(kāi)發(fā)新的藥物。

16 N Engl J Med, 2020, 382: 525-533

以前的研究提示，孕婦額外補(bǔ)充維生素D能降低嬰幼兒哮喘的發(fā)病率。然而，NEnglJMed今年發(fā)表的研究結(jié)果顯示，干這種事既不能降低6歲嬰幼兒哮喘發(fā)病率，也不能減輕哮喘患兒的喘息癥狀。盡管寧教授不高興看到這樣的研究結(jié)果，但對(duì)于希望降低嬰幼兒哮喘的發(fā)病而言，孕婦額外補(bǔ)充維生素D顯然是個(gè)多余的動(dòng)作。

在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，所有常見(jiàn)病治療觀念的更新速度日新月異，新藥層出不窮。得益于醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，只要經(jīng)過(guò)規(guī)范的吸入治療，絕大多哮喘患者都能得到良好的控制。