維生素D缺乏與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

王園園，崔建國，馬 慧，張清潭*

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，山東 濱州 256600）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是以動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)榛A(chǔ)的一組疾病,也是臨床上老年患者中常見的一種心肌缺血型心臟病。由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的復(fù)雜性和多變性,治療應(yīng)該針對(duì)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)聯(lián)合用藥。近年來，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變形成病理生理機(jī)制的深入研究和大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取使得冠心病藥物治療取得了重要的進(jìn)展[1]。越來越多的證據(jù)表明，維生素D缺乏是冠心病的危險(xiǎn)因素，影響了冠心病的患病率及死亡率，在評(píng)估冠心病危險(xiǎn)分層中有預(yù)測價(jià)值[2]。

1 維生素D

1.1 維生素D的來源及代謝

維生素D除了1 0%～2 0%從食物中攝取之外，80%～90%是通過紫外線對(duì)皮膚的照射由7 脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來，然后在肝臟通過25 羥化酶轉(zhuǎn)變成25 羥維生素D3，再經(jīng)過腎臟及腎外組織（如心肌、血管等）1α 羥化酶的作用，形成具有生物活性的1，25 二羥維生素D3。在血液中維生素D及其代謝產(chǎn)物與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物被運(yùn)送至靶細(xì)胞，通過維生素D受體調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化與凋亡。

1.2 維生素D受體

維生素D受體在本質(zhì)上是核受體超家族中的一種配體依賴性核轉(zhuǎn)錄因子，其介導(dǎo)的生物學(xué)作用具有高度的細(xì)胞特異性，不同組織細(xì)胞中維生素D受體靶基因差異較大。維生素D受體在整個(gè)心血管系統(tǒng)中廣泛分布，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的維生素D受體激活血管內(nèi)皮生長因子基因啟動(dòng)子區(qū)域的反應(yīng)元件從而影響血管生成。

2 維生素D缺乏與冠心病的研究現(xiàn)狀

2.1 維生素D缺乏的發(fā)生率及在冠心病的作用機(jī)制

根據(jù)美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南，人血清中25 羥維生素D3含量小于10 ng·ml-1為嚴(yán)重缺乏，11～20 ng·ml-1為缺乏，21～29 ng·ml-1為不足，大于30 ng·ml-1為最佳[3]。最近的流行病學(xué)研究表明，全世界50%人口為維生素D不足，約10億人面臨維生素D缺乏的問題[4]。在冠心病患者中維生素D缺乏更加普遍，一項(xiàng)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病研究顯示，80%的患者為維生素D缺乏，25 羥維生素D3的平均水平僅為14.89±9.1 ng·ml-1[5]。維生素D通過與巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合延緩炎性反應(yīng)促使的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，其作用機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面[6-7]：⑴1，25 二羥維生素D3可以抑制巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白膽固醇來減少泡沫細(xì)胞的形成；⑵維生素D可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性抗動(dòng)脈粥樣硬化因子一氧化氮（NO），防止氧化應(yīng)激及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡發(fā)生，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制促炎因子的分泌；⑶維生素D可通過抑制前列腺素和環(huán)氧合酶，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)粘附因子的表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶 9以抑制炎癥；⑷維生素D缺乏可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化，增加動(dòng)脈的僵硬度，而動(dòng)脈僵硬度是全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志；⑸1，25 二羥維生素D3可以減弱血小板的激活和血管細(xì)胞粘附因子 1和基質(zhì)金屬蛋白酶 1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。

2.2 維生素D缺乏與冠心病關(guān)系的相關(guān)臨床研究

在冠脈造影正常或近正常的心絞痛患者中，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與冠狀動(dòng)脈慢血流、內(nèi)皮功能障礙、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[8]。Syal等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在血管病變的患者中，與25(OH)D3＞20 ng·ml-1相比，25(OH)D3 ＜20 ng·ml-1在兩或三支血管病變和彌漫性血管病變的患者中更為普遍(53%vs.38%，P=0.03；56%vs.38%，P=0.03)。此外，在25(OH)D3水平較低的患者中，涉及的冠狀動(dòng)脈血管病變數(shù)也較高(1.78±0.76vs.1.24±0.43,P=0.05)。Leong L.Ng等[9]對(duì)1259例急性心肌梗死患者隨訪觀察550天，證明：維生素D水平是急性心肌梗死后主要不良事件，如心衰住院率、急性心肌梗死復(fù)發(fā)的預(yù)后指標(biāo)，25(OH)D3 ＞7.3 ng·ml-1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)降低約40%。第三次美國健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查(the Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES Ⅲ)顯示，與25 羥維生素D3值小于10 ng·ml-1的老年人相比，大于40 ng·ml-1的老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)低45%(HR,0.55； CI,0.34～0.88)，其中心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低尤為明顯[10]。James L[11]等對(duì)14261名患者檢測維生素D濃度，進(jìn)行多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是全因死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子（OR,2.64；CI,1.901～3.662）。Zittermann[12]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平在30～50 ng·ml-1時(shí)，心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。當(dāng)然，觀察性研究不能證明低25 羥維生素D3水平是導(dǎo)致更高死亡率的原因，還有如行動(dòng)不便、營養(yǎng)不良、肥胖等其他潛在危險(xiǎn)因素。

3 維生素D缺乏與冠心病的危險(xiǎn)因素

3.1 維生素D缺乏與年齡、性別

一項(xiàng)對(duì)1478例居民的調(diào)查研究顯示，濟(jì)南城鎮(zhèn)居民普遍存在維生素D缺乏或不足，以老年人群及其女性較為嚴(yán)重[13]。老年人容易出現(xiàn)維生素D缺乏，其最常見的原因是皮膚對(duì)紫外線的響應(yīng)能力降低了，其次是戶外運(yùn)動(dòng)減少了。如果肝腎功能不全，那么維生素D在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化和重吸收過程也將受到阻礙。另外，由于絕經(jīng)期或老齡化的骨量丟失，對(duì)維生素D和鈣的需求量也相應(yīng)地增大。

3.2 維生素D缺乏與肥胖

美國的一項(xiàng)橫斷面研究表明，肥胖人群中維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2倍[14]。肥胖作為一種慢性、長期、低強(qiáng)度炎癥狀態(tài)，已經(jīng)被證明與維生素D缺乏密切相關(guān)。一方面，維生素D缺乏不僅干擾對(duì)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子的抑制，還可能干擾瘦素的功能，導(dǎo)致脂質(zhì)過度積累、脂肪細(xì)胞肥大和繼而引起的炎癥；另一方面，超重的人可能更喜歡室內(nèi)活動(dòng)，接受了更少的陽光照射，導(dǎo)致維生素D的合成減少，并且多余的脂肪組織可以吸收和貯存維生素D，使循環(huán)維生素D減少，降低了維生素D的生物利用度。肥胖人群的血漿甘油三酯及膽固醇常升高，有研究表明，維生素D缺乏還與脂質(zhì)譜受損相關(guān)[14]。

3.3 維生素D缺乏與高血壓

一項(xiàng)長達(dá)4年隨訪研究顯示，與維生素D＞15 ng·ml-1的女性相比，維生素D＜15 ng·ml-1的女性發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高出了3倍，在男性中差別更加明顯[15]。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，大量證據(jù)表明，維生素D通過腎素 血管緊張素 醛固酮軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)血壓。被敲除維生素D的小鼠增強(qiáng)了腎素的表達(dá)，增多了血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)了血壓升高和心室肥厚[16]。在高血壓患者中，骨化三醇通過下調(diào)血管緊張素受體亞型1和抑制氧化應(yīng)激來保護(hù)腎血管功能[17]。然而，Antoine Cremer等[18]對(duì)高血壓患者進(jìn)行歷時(shí)2年的前瞻性研究顯示，盡管80%的患者25 羥維生素D3＜25 ng·ml-1，但是25 羥維生素D3水平與收縮壓、舒張壓、腎素、醛固酮無顯著相關(guān)性。

3.4 維生素D缺乏與糖尿病及糖耐量異常

胰島β細(xì)胞上存在維生素D受體，維生素D參與了體內(nèi)葡萄糖代謝，其缺乏促使葡萄糖調(diào)節(jié)異常并增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制包括胰島素抵抗、β細(xì)胞功能受損和糖耐量受損[19]。并且有研究進(jìn)一步表明，血清25 羥維生素D3水平每升高4 ng·ml-1,2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低4%[20]。維生素D缺乏還與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，如神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變[21]。一項(xiàng)對(duì)2607名糖尿病患者隨訪8.5年的開放隊(duì)列研究顯示，血清25 羥維生素D3還是2型糖尿病患者未來患冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子[22]。

4 結(jié) 語

維生素D缺乏與冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，兩者相互影響，共同促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。維生素D缺乏作為可改變的危險(xiǎn)因素，對(duì)其深入認(rèn)識(shí)并實(shí)施早期治療干預(yù)，可能會(huì)延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，綜合控制各種危險(xiǎn)因素，對(duì)于冠心病的預(yù)防和改善預(yù)后極為重要。未來的研究應(yīng)著重如下方面：維生素D及代謝產(chǎn)物的相關(guān)基因的有關(guān)研究；維生素D對(duì)冠心病相關(guān)病理生理及藥理學(xué)研究；維生素D對(duì)冠心病預(yù)防和治療的最佳劑量。