血清脂蛋白磷脂酶A2和血漿抗凝血酶Ⅲ對2型糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險的評估價值

張 艷，劉 翔，李鴻釧，趙流翠

（成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院a.檢驗(yàn)科；b.腦病科，成都 611730）

糖尿病為臨床常見的代謝性疾病，容易引起機(jī)體動脈血管病變與機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，患者后期易出現(xiàn)腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，其中缺血性腦卒中最為常見。臨床調(diào)查與實(shí)踐表明，糖尿病是誘發(fā)腦卒中的獨(dú)立危險要素，主要的病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，在其發(fā)生、發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)也起著重要作用。脂蛋白磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新的炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，參與動脈粥樣硬化的各個階段，形成動脈粥樣硬化斑塊的一部分[2]。劉學(xué)芳等[3]研究證實(shí)，在急性缺血性腦卒中患者血清中Lp-PLA2 升高，具有重要診斷價值。此外，CHUNG 等[4]認(rèn)為Lp-PLA2 水平與斑塊穩(wěn)定性也有關(guān)，對于區(qū)分急性心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛患者具有顯著價值[5]。Lp-PLA2 在心腦血管疾病的診斷、治療中發(fā)揮著重要作用。抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）為生理性凝血酶抑制蛋白，其水平的降低促進(jìn)了高凝狀態(tài)的形成，而動脈粥樣硬化和血栓形成的主要病理生理因素則為高凝狀態(tài)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿AT-Ⅲ的異常表達(dá)對急性缺血性腦卒中的診斷、治療和預(yù)后有一定的參考價值[7]。本研究旨在探討Lp-PLA2 與AT-Ⅲ水平在2 型糖尿病患者并發(fā)缺血性腦卒中風(fēng)險中的評估價值，為預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生提供新的指導(dǎo)思路。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本次研究選取2018年7月～ 2019年12月于成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院就診的無并發(fā)癥的單純2 型糖尿病患者84 例作為對照組，其中男53 例，女31 例；年齡46～81 歲，平均年齡60.3±2.3 歲；病程4 ～ 21年，平均病程10.2±1.4年。另選取同期伴缺血性腦卒中、無其他疾病的2 型糖尿病患者84 例作為研究組，其中男性55 例，女性29 例；年齡47～82 歲，平均年齡61.4±2.2 歲；病程4～21年，平均病程10.5±1.2年。兩組年齡、性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05),具有可比性。

單純2 型糖尿病患者納入標(biāo)準(zhǔn)：按《中國2 型糖尿病防治指南（2010 版）》診斷為糖尿病，無并發(fā)癥，病情穩(wěn)定，近期HbA1c 水平控制在6%～7%。

2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①無腦卒中以外并發(fā)癥的2 型糖尿病患者；②缺血性腦卒中診斷符合1995年全國第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會議所制定的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，且經(jīng)顱腦MRI 或CT 檢查證實(shí)。梗死部位明確，而且臨床表現(xiàn)和缺血部位一致，病灶長徑不低于15mm。

1.2 儀器與試劑 主要儀器：日立7180 全自動生化分析儀；積水CP3000 全自動凝血分析儀。試劑：血清Lp-PLA2 檢測試劑由中拓生物有限公司提供；血漿AT-Ⅲ檢測采用積水配套試劑。

1.3 方法 對照組及研究組均于清晨空腹采集促凝血3ml、枸櫞酸鈉抗凝血2ml。促凝血離心分離血清，采用日立7180 全自動生化分析儀及中拓生物有限公司試劑檢測血清Lp-PLA2，方法為免疫比濁法?？鼓x心分離血漿，采用積水CP3000 全自動凝血分析儀及配套試劑檢測血漿AT-Ⅲ，方法為免疫比濁法。同時，根據(jù)NIHSS（美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分）[8]對患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評價，判斷腦卒中患者的臨床符合情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較單純2 型糖尿病患者和2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的血清Lp-PLA2、血漿AT-Ⅲ水平的組間差異，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，比較各檢測指標(biāo)在2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者中的異常率。

2 結(jié)果

2.1 單純2 型糖尿病患者與2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2、血漿AT-Ⅲ水平的比較 2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的血清Lp-PLA2 水平明顯高于單純2 型糖尿病患者（229.31±37.92ng/ml vs 101.56±24.32ng/ml），兩組間的結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-25.835，P＜0.01）；而血漿AT-Ⅲ則明顯低于單純2 型糖尿病患者（79.43%±14.10%vs 100.18%±19.40%），其差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.881，P＜0.01）。

2.2 2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者中各檢測指標(biāo)的異常率 在84 例2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者中，血清Lp-PLA2、血漿AT-Ⅲ、血清Lp-PLA2加血漿AT-Ⅲ各檢測指標(biāo)異常率分別為82.14%，77.38%和88.10%。血清Lp-PLA2 結(jié)果異常率較血漿AT-Ⅲ高，而兩項(xiàng)同時檢測則具有更高的異常率，提示聯(lián)合檢測血清Lp-PLA2 和血漿AT-Ⅲ能更好地預(yù)測2 型糖尿病發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。

2.3 觀察比較患者的NIHSS 評分 經(jīng)檢測后，單純2 型糖尿病患者及2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者NIHSS 評分分別為2.17±1.23 分、4.88±4.79 分。經(jīng)比較，伴缺血性腦卒中的2 型糖尿病患者評分明顯偏高，與缺血性腦卒中引起患者神經(jīng)功能缺損的臨床特征相符。

3 討論

腦卒中發(fā)病急驟，因發(fā)病率、死亡率和致殘率較高，已成為我國死亡第一原因，也是成年人殘疾的首要原因，其中70% ～ 80%為缺血性腦卒中[9]，動脈粥樣硬化是其發(fā)生的主要原因，炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。糖尿病患者在長期受高血糖條件刺激的影響下，不同程度損害患者血管，對機(jī)體內(nèi)相關(guān)炎癥因子表達(dá)起到推動作用，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生，從而成為腦卒中的一個關(guān)鍵獨(dú)立危險因素。缺血性腦卒中多發(fā)于糖尿病患者后期階段，伴隨個體病情嚴(yán)重程度、病程時間等情況的增加而不斷遞增。在我國，發(fā)生腦卒中的糖尿病患者約占89.1%，最為常見的當(dāng)屬2 型糖尿病伴缺血性腦卒中，發(fā)生率達(dá)21.0%～44.4%，早期評估2 型糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險，對其預(yù)防和治療具有重要的意義。

Lp-PLA2 為一種絲氨酸脂酶，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，通過水解產(chǎn)生促炎介質(zhì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向管腔內(nèi)膜聚集，并衍生為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞凋亡形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的大量聚集就形成了動脈粥樣硬化斑塊，而活性巨噬細(xì)胞會生成更多Lp-PLA2 重返血液，形成惡性循環(huán)[10]，加速斑塊的形成，促進(jìn)急性心腦血管事件的發(fā)生。有研究認(rèn)為Lp-PLA2 是缺血性腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險因子，對鑒別缺血性腦卒中和評估頸動脈斑塊穩(wěn)定性有一定價值[11]，還可作為敏感指標(biāo)判定斑塊病變的嚴(yán)重程度[3]。本研究結(jié)果顯示2 型糖尿病并發(fā)缺血性腦卒中患者的血清Lp-PLA2 水平顯著高于單純2 型糖尿病患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（P＜0.01），由此我們認(rèn)為血清Lp-PLA2 可作為預(yù)測2 型糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險的檢測指標(biāo)，可盡早采取預(yù)防和干預(yù)措施，對降低2 型糖尿病患者缺血性腦卒中的發(fā)病率有積極作用。

AT-Ⅲ主要由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，是凝血酶的主要抑制劑。凝血酶可刺激內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量炎癥因子，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，與體內(nèi)的抗凝血酶（antithrombin, AT）結(jié)合形成凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT），體內(nèi)AT 水平越高，對凝血酶的抑制效果越明顯，更能抑制動脈粥樣硬化的形成。近年來多個研究表明，在急性缺血性腦卒中患者中TAT 復(fù)合物水平明顯升高,可對急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行早期判斷，也可對病情及預(yù)后進(jìn)行評估[12]。AT-Ⅲ占血漿總抗凝血酶活性的50%～70%，血漿中AT-Ⅲ消耗水平間接反映了TAT 的生成情況，因此，臨床上常用測定血漿AT-Ⅲ水平的方法作為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，運(yùn)用于心腦血管疾病的診斷、治療。本次研究報告顯示，2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的血漿AT-Ⅲ水平顯著低于單純2 型糖尿病患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（P＜0.01），表明血漿AT-Ⅲ可作為2 型糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險的評估指標(biāo)，也證實(shí)了血漿AT-Ⅲ在缺血性腦卒中的診斷、治療和預(yù)后中的參考價值[7]。

此外，本次研究對2 型糖尿病伴缺血性腦卒中患者中各檢測項(xiàng)目的異常率進(jìn)行了分析，血清Lp-PLA2 較血漿AT-Ⅲ異常率高；通過聯(lián)合檢測發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2 加血漿AT-Ⅲ的異常率較任一單一指標(biāo)都高。由此我們認(rèn)為，血清Lp-PLA2 在2 型糖尿病發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險評估中較血漿AT-Ⅲ有更好地提示作用，而聯(lián)合檢測血清Lp-PLA2、血漿AT-Ⅲ則降低了檢測單一指標(biāo)造成的漏診風(fēng)險，增加了2 型糖尿病并發(fā)缺血性腦卒中的評估線索，為采取預(yù)防和干預(yù)措施提供了依據(jù)。

綜上所述，血清Lp-PLA2 和血漿AT-Ⅲ檢測對2 型糖尿病患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險評估具有重要價值。聯(lián)合檢測具有較好的風(fēng)險評估效果，可減少漏診，盡早篩選出高危人群，早期采取干預(yù)措施，降低2 型糖尿病患者缺血性腦卒中的發(fā)生率。