糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于肝衰竭治療機(jī)制及其臨床時(shí)機(jī)的把握

范文瀚,羅怡平,李成忠

肝衰竭是多種因素所引起的嚴(yán)重肝臟損傷,導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償,出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。由于肝衰竭發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高,大大增加了臨床治療的難度。目前,對(duì)于肝衰竭的治療仍沒有顯著的突破,主要仍以內(nèi)科綜合治療、人工肝治療和肝移植為主。人工肝是借助體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置,可暫時(shí)或部分替代肝臟功能。肝移植因供體相對(duì)缺乏、費(fèi)用較高和各種手術(shù)禁忌證等因素,仍有一定的局限性。糖皮質(zhì)激素作為腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素,自20世紀(jì)80年代以來,已開始應(yīng)用于各種原因?qū)е碌母窝缀透嗡ソ叩闹委煛Ｓ捎谄漭^強(qiáng)的抗炎、抑制免疫反應(yīng)、抗應(yīng)激等作用,有效地抑制了肝臟的炎癥反應(yīng)、縮短治療周期、減少患者住院時(shí)間,部分患者取得了較好的療效。由于皮質(zhì)激素潛在的不良反應(yīng)較多,且治療期間應(yīng)用的時(shí)機(jī)選擇、藥物的種類、劑量和療程等問題,目前仍存在較多的爭議[2]。

1 治療機(jī)制的研究

1.1 肝衰竭的發(fā)生機(jī)制及其病理學(xué)特點(diǎn) 由于引起肝衰竭的病因眾多,其發(fā)生機(jī)制也十分復(fù)雜。肝組織大量肝細(xì)胞壞死是導(dǎo)致肝衰竭最直接的原因。病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated 81 36mA o4 3le 2cular 8 13 p6aA t4te3 2rn,DAMP)可通過免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)持續(xù)損傷肝組織[3],由此導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙,引起肝臟缺血缺氧、肝臟合成、解毒、代謝等功能下降,誘發(fā)內(nèi)毒素血癥,繼而產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子,引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微循環(huán)和凝血功能障礙,進(jìn)一步加重對(duì)肝臟的打擊[4]。另有研究認(rèn)為[5,6],細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的原因之一。肝衰竭的臨床分型可分為急性肝衰竭(acute liver failure,ALF),亞急性肝衰竭(sub-acute liver failure,SALF),慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure)。無論哪型肝衰竭,肝細(xì)胞的大塊狀、亞大塊狀或橋接樣快死和細(xì)胞再生始終貫穿肝衰竭的始末。肝衰竭患者的預(yù)后在某種程度上也取決于肝細(xì)胞的凋亡與再生之間的博弈結(jié)果。

1.2 糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的機(jī)制 有研究認(rèn)為[7],糖皮質(zhì)激素可通過抑制CTL的功能和肝細(xì)胞膜細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá),從而阻止或延緩過強(qiáng)的細(xì)胞免疫,減輕肝細(xì)胞損傷。有研究顯示[8,9],肝衰竭患者血液IL-10、IL-12等細(xì)胞因子表達(dá)失衡,炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-8等水平顯著升高,且與肝臟炎癥反應(yīng)程度相關(guān)。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡,抑制TNF-α、IL-6和IL-8等炎性細(xì)胞因子的表達(dá),阻止或延緩肝內(nèi)微循環(huán)障礙,減輕肝細(xì)胞缺血、缺氧和再灌注障礙。P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp,ABCBl)是細(xì)胞膜上的一種重要的ABC多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,具有重要的組織細(xì)胞保護(hù)功能[10],可通過其多藥耐藥的轉(zhuǎn)運(yùn)功能減少外源性和內(nèi)源性毒物在肝細(xì)胞內(nèi)的聚積,并將氧應(yīng)激產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物排出細(xì)胞外,從而阻止肝細(xì)胞的損傷和死亡[11-12]。由此可見,糖皮質(zhì)激素能通過不同的機(jī)制保護(hù)肝細(xì)胞,阻止多種不同致?lián)p傷因素所誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。

2 臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)的把握

2.1 使用前禁忌證的評(píng)估 眾所周知,雖然糖皮質(zhì)激素在治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,但其副作用和相關(guān)禁忌證仍不可小覷。在使用過程中容易造成向心性肥胖、高血壓、高血糖、潰瘍出血、精神異常和因抑制免疫功能而導(dǎo)致感染的發(fā)生等常見的副作用。除此之外,需警惕在激素治療過程中,乙型肝炎病毒(HBV)再激活(hepatitis B virus reactivation,HBVr)事件的發(fā)生。目前,我國大部分肝衰竭患者為HBV感染基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF,病死率可高達(dá)70%[13]。激素等免疫抑制劑的使用可導(dǎo)致患者出現(xiàn)HBVr。HBVr具有發(fā)病急驟、不易控制、病死率高和預(yù)后較差等特點(diǎn),臨床上對(duì)此類患者需要特別關(guān)注。HBVr不僅僅發(fā)生在HBsAg陽性的患者,在HBsAg陰性和抗HBc陽性的患者也可發(fā)生[14]。所以,對(duì)于明確由HBV導(dǎo)致的肝衰竭,在進(jìn)行糖皮質(zhì)激素干預(yù)前,需要進(jìn)行抗病毒治療,并嚴(yán)格評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)。此外,肝衰竭患者免疫功能低下,且常常伴有胃底食道靜脈曲張和凝血功能障礙,在使用糖皮質(zhì)激素之前,需警惕消化道出血和感染的發(fā)生。

2.2 治療時(shí)機(jī)的選擇 我國2012年發(fā)布的《肝衰竭診治指南》提出了“肝衰竭前期”這一概念[15]。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)乏力、明顯厭食、嚴(yán)重惡心、嘔吐和腹脹等消化道癥狀;(2)黃疸升高(51μmol/L≤TBIL≤171μmmol/L,且每天上升≥17.1μmmol/L);(3)40%＜PTA≤50%。也有部分學(xué)者主張,如果患者有慢性乙型肝炎基礎(chǔ),近期出現(xiàn)肝功能異常,TBIL＞51.3μmmol/和/或 ALT＞300 U/L,且凝血功能基本正常,仍應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素干預(yù)治療[16,17]。無論是肝衰竭前期概念的提出,還是慢性肝炎急性發(fā)作期治療需求的建議,均是在強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素早期干預(yù)的重要性。一些研究認(rèn)為[18,19],盡早使用激素可以明顯改善肝衰竭患者的預(yù)后。一旦病情進(jìn)展到肝衰竭晚期階段,除了肝移植,其他方案都是徒勞的[20]。在一些研究中,學(xué)者們強(qiáng)調(diào)對(duì)于生化指標(biāo)和肝衰竭積分系統(tǒng)的評(píng)估的重要性。對(duì)238例不同原因?qū)е碌母嗡ソ呋颊哌M(jìn)行了具體分析,將應(yīng)用激素的與未應(yīng)用激素的兩組患者進(jìn)行了對(duì)比。對(duì)于ALT＜30 ULN、MELD評(píng)分＜35且肝性腦病為IV期以前的患者,使用糖皮質(zhì)激素后生存率為65%,顯著高于未使用激素組的17%。在使用激素治療前,對(duì)于年齡、病程、并發(fā)癥、生化指標(biāo)、MELD等因素均需要進(jìn)行綜合評(píng)估。對(duì)13個(gè)病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析的結(jié)果顯示,早期使用糖皮質(zhì)激素可降低肝衰竭患者的病死率。但在臨床治療過程中,具體干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)仍尚無定論,仍需大量的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 激素種類的選擇 目前,對(duì)于激素種類的選擇,仍然沒有明確的定論。按照激素的半衰期,可以將激素劃分為長效、中效和短效。長效的如地塞米松、倍他米松等,半衰期為36～54 h,中效的如甲潑尼龍、醋酸潑尼松等,半衰期大多在12～36 h,短效的如氫化可的松,半衰期在8～12 h。由于甲潑尼龍分子結(jié)構(gòu)C11羥基化,使其無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化,大大減輕了肝臟的負(fù)擔(dān),所以較潑尼松更具優(yōu)勢。地塞米松在諸多激素中,抗炎作用最強(qiáng),但長期使用較易導(dǎo)致水鈉潴留和感染的發(fā)生。根據(jù)各類激素作用的特點(diǎn),早期給予中長效激素抑制炎癥反應(yīng),后期根據(jù)病情逐漸減量。這樣的方案得到了大部分學(xué)者的認(rèn)可。研究顯示,地塞米松能誘導(dǎo)正常人肝細(xì)胞株L02細(xì)胞增強(qiáng)表達(dá)P-gp,并增強(qiáng)肝細(xì)胞的抗凋亡能力。潑尼松龍可抑制大鼠肝臟因缺血再灌注導(dǎo)致的肝損傷,并認(rèn)為其機(jī)制可能跟抑制鈣蛋白酶μ的激活和踝蛋白的降解密切相關(guān)。這些研究為激素治療肝衰竭提供了豐富的理論依據(jù)。

2.4 治療劑量與療程的探索 目前,就療程而言,可分為沖擊治療(＜5 d)、短程治療(＜1個(gè)月,或應(yīng)激性治療)、中程治療(＜3個(gè)月)、長程治療(＞3個(gè)月)和終生替代治療。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的劑量和療程方面,仍然需要根據(jù)患者的病情而定,不能一概而論。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)此也持有不同的意見。有人主張短程、大劑量的沖擊療法,有人建議初期中劑量,后期逐漸遞減的中程療法,還有人建議間斷給藥等。我們認(rèn)為,激素最佳劑量的選擇和減量方案與其療效密切相關(guān),需根據(jù)肝功能、凝血酶原活動(dòng)度等指標(biāo)及時(shí)調(diào)整使用劑量。將使用激素進(jìn)行短程沖擊療法的患者與進(jìn)行人工肝治療的患者進(jìn)行分組對(duì)比,觀察兩周內(nèi)血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平變化,發(fā)現(xiàn)在肝衰竭早期,使用激素治療患者炎癥因子水平顯著降低。對(duì)2000～2016年數(shù)據(jù)庫中有關(guān)激素治療重型肝炎/肝衰竭的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)5 mg地塞米松在提高短期生存率、治療有效率方面有較為出色的效果,而潑尼松龍聯(lián)用腺苷蛋氨酸在提高患者長期生存率方面效果明顯。日本學(xué)者探討了大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療病毒相關(guān)的急性肝功能衰竭(ALF)患者,結(jié)果顯示,在ALF早期使用大劑量甲強(qiáng)龍可有效抑制肝細(xì)胞的破壞。與未使用激素組相比,激素治療組生存率略高,肝再生稍有改善,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素治療組在治療過程中并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.64)。在臨床實(shí)際操作過程中,無法做到杜絕并發(fā)癥和副反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)于激素用法用量的討論也依然伴隨著諸多爭議。從治療角度而言,只能在治療前進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估,才能把副反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率降到最低。

2.5 使用過程中的注意事項(xiàng) 由于肝衰竭患者本身存在凝血功能障礙、免疫低下等因素,較易出現(xiàn)感染、上消化道出血等情況。臨床上,在使用激素治療肝衰竭時(shí),區(qū)分肝衰竭本身引起出血和感染還是激素所致仍較為困難。此外,在長程治療過程中或大劑量使用激素時(shí),減量過快或突然停藥,容易引起腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀,有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)肝功能反跳現(xiàn)象,需引起臨床的重視。

3 小結(jié)

糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭一直以來都存在爭議,也是臨床研究的熱點(diǎn)。正確掌握激素治療的適應(yīng)證,治療前對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行個(gè)體化的細(xì)致評(píng)估,合理應(yīng)用激素,可以縮短臨床療程,減少醫(yī)療費(fèi)用,并且能挽救部分肝衰竭患者的生命。但激素種類的選擇、劑量的把握、療程的規(guī)范仍然需要更多臨床資料的積累,開展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),取得大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)才能更精準(zhǔn)地把握其治療的精髓。