超聲造影及超聲彈性成像在良惡性甲狀腺結節(jié)鑒別診斷中的應用進展

周 偉，侯怡卿，詹維偉

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院超聲科，上海 200025）

甲狀腺癌是一種常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。在過去20 年間其發(fā)病率出現(xiàn)快速增長[1]，甲狀腺癌目前已位列世界惡性腫瘤發(fā)病率第10 位，世界女性惡性腫瘤發(fā)病率第5 位[1]，中國女性惡性腫瘤發(fā)病率第3 位[2]。目前，臨床醫(yī)師主要依靠甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS） 對甲狀腺結節(jié)進行檢測和風險評估。然而，在被評估為TI-RADS 4A 類以上需要進行穿刺活檢的高風險結節(jié)中，仍有約一半的概率為良性[3]，存在有創(chuàng)診斷過度的問題。

近年來，隨著超聲技術的發(fā)展，一系列新技術被應用到甲狀腺癌的診斷中，對TI-RADS 進行了很好的補充，并在預測甲狀腺癌淋巴結轉移、提高甲狀腺結節(jié)穿刺活檢的診斷準確率和評估消融療效等方面具備獨特的優(yōu)勢。本研究將就超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）、彈性成像等新技術在甲狀腺結節(jié)診斷、預測淋巴結轉移等的應用進行論述。

CEUS 及超聲彈性成像在診斷甲狀腺結節(jié)良惡性中的應用

一、CEUS 及超聲彈性成像在觀察甲狀腺良惡性結節(jié)特征性表現(xiàn)中的價值

1.CEUS:CEUS 是通過向靜脈內注射對比劑來顯示目標組織的微血管灌注情況，能更真實地反映甲狀腺結節(jié)的灌注情況，其可分為定性評估和定量評估。定性評估的觀察指標包括病灶邊界、形狀、增強方向、增強強度、增強均勻性[4]，定量評估中最常用的指標是對比劑到達和消退的時間、達峰時間、峰值強度 （peak intensity,PI）、曲線下面積（area under curve，AUC）。

對于惡性結節(jié)，定性評估指標中的增強方向、增強均勻性是研究一致性最高、最有價值的判斷指標，其在惡性甲狀腺結節(jié)中主要表現(xiàn)為向心性增強和分布不均勻[4-5]。對于增強強度，絕大多數(shù)直徑在1 cm 以下的惡性結節(jié)表現(xiàn)為低增強，直徑在2 cm以上的結節(jié)則更多表現(xiàn)為高增強[6]。

惡性甲狀腺結節(jié)的CEUS 定量指標主要表現(xiàn)為對比劑“慢進快退”，其中“快退”判斷惡性結節(jié)的靈敏度更高，一致性更好，而“慢進”的診斷意義尚存在一定爭議[7]。研究提示惡性結節(jié)的其他指標，如PI 小于正常組織，達峰時間可小于正常組織或無明顯差異等，關于其實際意義目前也尚有爭議。近年來，有學者通過對甲狀腺結節(jié)周邊區(qū)域進行研究，發(fā)現(xiàn)了一系列新的惡性特征。Zhou 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結節(jié)內部與周邊腺體PI 比值具有較高的診斷效能，以0.90 為臨界值，診斷惡性甲狀腺結節(jié)的靈敏度達80.41%，特異度達80%。Gao 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，惡性甲狀腺結節(jié)中央的PI 和AUC 均顯著小于結節(jié)邊緣，而良性結節(jié)則相反，說明惡性結節(jié)中央與邊緣間的灌注有明顯差異，這可能是由于腫瘤的快速生長，容易引起瘤體中央乏血供、壞死導致。

良性甲狀腺結節(jié)的CEUS 表現(xiàn)多為均勻灌注和結節(jié)周邊環(huán)狀增強,而增強方向、強度、對比劑進入及消退時間等則與其病理類型有關。甲狀腺囊腫表現(xiàn)為無增強，濾泡狀腺瘤多表現(xiàn)為彌漫性增強、高增強、快進慢出；結節(jié)性甲狀腺腫CEUS 表現(xiàn)多樣，最主要的表現(xiàn)是彌漫性增強、等增強、同進早退，可能與出血、壞死、纖維化等病理改變有關[7]；“木乃伊”結節(jié)多表現(xiàn)為低灌注或無灌注。Peng 等[10]發(fā)現(xiàn)，“木乃伊”結節(jié)中無增強、PI＜1 和AUC＜1 更常見，但僅AUC 是“木乃伊”結節(jié)的獨立預測因素。

2.彈性成像：彈性成像是一種評估組織硬度的新技術，分為應變力彈性成像和剪切波彈性成像，前者為檢測組織被施加應力后發(fā)生的應變率，后者使用聲輻射力脈沖激發(fā)組織產生剪切波，并檢測其傳播速度。彈性成像的評估方法分為定性法、半定量法和定量法。

定性分析法有Asteria 4 分法、Rago 5 分法，是最經典的應變力彈性成像的評分方法。盡管受主觀因素影響較大，但定性分析法因其直觀、便捷的優(yōu)點，目前仍被臨床所應用，以Asteria 法3 分和Rago法4 分作為良惡性結節(jié)的臨界值，診斷靈敏度分別達94.1%、97%，特異度分別為81%、100%[11-12]。

半定量分析法的常用指標之一是應變比（strain ratio，SR），該指標為結節(jié)內部與參照物的硬度比，從而弱化了主觀因素的影響。其中，參照物一般選擇正常甲狀腺組織或頸前肌群。G?rgülü 等[13]認為，以頸前肌群作為參照的診斷效果更好，AUC 達0.996。一般認為，惡性結節(jié)的SR 顯著高于良性結節(jié)，但各研究的SR 臨界值各不相同（1.2～4.2）[14]，靈敏度范圍為89%～96%，特異度為70%～94%。

定量評估法包括檢測剪切波速度、楊氏模量等，多數(shù)研究認為惡性甲狀腺結節(jié)的剪切波速度和楊氏模量顯著大于良性，但目前尚沒有統(tǒng)一的診斷臨界值[14-15]。目前認為，彈性成像的診斷效果基本與灰階超聲相當，單獨使用的靈敏度和特異度可達85%和80%[16]，聯(lián)合灰階超聲診斷可顯著提高診斷效果[17]。但是彈性成像技術受到諸多因素影響，包括結節(jié)內部鈣化或液化、結節(jié)大小、位置和操作者經驗的影響[15]，其臨床應用價值還有待于進一步探索。

二、CEUS 及超聲彈性成像聯(lián)合TI-RADS 在診斷甲狀腺良惡性結節(jié)中的價值

有研究表明，TI-RADS 聯(lián)合CEUS 可顯著提高甲狀腺結節(jié)的診斷準確率，尤其是對TI-RADS 4 類結節(jié)的診斷準確率。該研究以CEUS 的結果作為升降TI-RADS 級別的依據(jù)，凡CEUS 有良性表現(xiàn)即將TI-RADS 降一級，有惡性表現(xiàn)則升一級，改良后可將診斷準確率從90%提高到96%[18]。Wang 等[19]提出一種CEUS 的計分方法，從形狀、強度、對比劑進入時間、消退時間、是否有包膜（或是否環(huán)狀強化）和邊界6 個方面進行評估，良性征象計為-1 分，惡性征象+1 分，最終得分越小，越傾向良性，總得分0 分以下者TI-RADS 降一級，0 分者維持TIRADS 級別不變，1 分及以上者TI-RADS 升一級，聯(lián)合使用診斷甲狀腺結節(jié)良惡性的AUC 達0.95。

季沁等[20]學者嘗試了不同方式聯(lián)合TI-RADS和彈性成像，認為將彈性成像5 分法的分值加TIRADS 分值所得的總分值分為5 級進行診斷的效果最好，以3 級（總分6～7 分）為界，AUC 達0.913，Li 等[21]將彈性成像中的聲觸診組織成像（virtual touch tissue image,VTI）定量技術與TI-RADS 聯(lián)合，以最小剪切波速度（shear wave velocity，SWV）小于2.46 m/s為TI-RADS 4 類結節(jié)的降級依據(jù)，將TI-RADS 診斷惡性甲狀腺結節(jié)的特異度從24.6%提升至47.4%，而靈敏度維持在98.6%不變。Jin 等[22]采用與Wang 等[19]類似的賦值方法，將TI-RADS、CEUS、剪切波彈性成像技術三者聯(lián)合，診斷惡性結節(jié)的AUC達0.899，而在另一相似研究中，三者聯(lián)合使用診斷TI-RADS 4A～4B 類結節(jié)的AUC 達0.937，可以明顯減少需要進行穿刺活檢的結節(jié)數(shù)量。

總之，超聲新技術在良惡性甲狀腺結節(jié)鑒別診斷方面對傳統(tǒng)超聲有一定的補充作用，尤其對較難鑒別的“木乃伊”結節(jié)和TI-RADS 4 類結節(jié)，使用灰階超聲聯(lián)合CEUS 及彈性成像可明顯提高這類結節(jié)的診斷準確率，但對于灰階較易鑒別的甲狀腺結節(jié)，超聲新技術的使用價值有限。超聲新技術的診斷效果雖值得肯定，但仍存在諸如評估指標不統(tǒng)一、操作者間一致性低等有待解決的問題。

CEUS 及彈性成像在預測甲狀腺癌淋巴結轉移中的應用

甲狀腺癌發(fā)生淋巴結轉移是患者預后不良的因素之一，決定了甲狀腺癌患者的手術范圍，因此在術前診斷和預測淋巴結轉移情況有重要意義。目前評估淋巴結轉移主要有2 種方法，一是直接觀察淋巴結的影像學表現(xiàn)來診斷轉移，二是觀察甲狀腺結節(jié)的影像學表現(xiàn)來預測是否有淋巴結轉移。

一、淋巴結轉移的評估

超聲檢查是目前評估淋巴結轉移的常用方法，其靈敏度為63%，特異度93%?？梢?，常規(guī)超聲診斷淋巴結轉移的特異度高，但靈敏度不足，容易遺漏轉移性淋巴結，而常規(guī)超聲聯(lián)合超聲新技術可在一定程度上提升其診斷淋巴結轉移的靈敏度。

1.CEUS:淋巴結的CEUS 表現(xiàn)可從增強方式、強度、均勻性3 個方面來評估。轉移性淋巴結的典型表現(xiàn)為不均勻強化、向心性增強或混雜型增強，即從皮質開始向髓質增強；非轉移性淋巴結多表現(xiàn)為離心性均勻性高增強，即從中央的淋巴門開始向外增強[24]。Hong 等[25]分析了319 個淋巴結，認為轉移性淋巴結多表現(xiàn)為向心性增強、不同步的強化、高灌注、不均勻灌注、灌注缺損和周邊環(huán)狀增強。Zhan 等[26]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，不均勻強化是轉移性淋巴結最常見的表現(xiàn)，認為相對于淋巴組織，腫瘤組織血供豐富，因此在轉移早期，腫瘤細胞尚未侵占整個淋巴結時，CEUS 表現(xiàn)為不均勻強化，在腫瘤細胞占據(jù)整個淋巴結后才表現(xiàn)為高灌注。Chen等[27]評估了55 個淋巴結，認為轉移性淋巴結的CEUS特點包括向心性增強、混合型或周邊型強化、對比劑灌注面積大于灰階面積，其中向心性增強是最有意義的特點，而CEUS 的定量分析指標如PI、達峰時間等在轉移性與非轉移性淋巴結組間差異無統(tǒng)計學意義。

2.彈性成像： 轉移性淋巴結一般質地較硬，因此可用彈性成像檢測其硬度，但目前尚無統(tǒng)一的指標和診斷臨界值。既往研究中，SWV 的評估指標包括病灶內的最大楊氏模量值（Emax）、最小楊氏模量值（Emin）、平均楊氏模量值（Emean）和楊氏模量值的標準差（ESD）以及病灶與正常組織的Emean比值等，各研究均認為轉移性淋巴結的SWV 大于非轉移性淋巴結，但具有顯著性差異的指標和診斷臨界值卻因人而異。Kim 等[28]認為Emax、Emin、Emean、ESD 在轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結間有顯著差異，且Emax 是診斷準確率最高的指標，以37.5 kPa 為臨界值時診斷準確率達93.0%。Jung 等[29]則認為，Emean 診斷效能最好，以29 kPa 為臨界值時診斷準確率達72.6%。另有一些研究者使用Supersonic 技術評估淋巴結的楊氏模量，發(fā)現(xiàn)轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結間的Emax、Emin、Emean、ESD 均存在顯著差異[30]。盡管各研究使用的剪切波成像技術和診斷指標不同，但納入了8 項研究共481 例病例的薈萃分析顯示，聲輻射力脈沖診斷效能與Supersonic 技術相當，平均靈敏度和特異度分別為81%和85%，且不同的評估指標并不會影響診斷效能[31]。

二、評估原發(fā)灶預測淋巴結轉移

1.CEUS:通過原發(fā)灶評估也能提示淋巴結轉移，在傳統(tǒng)超聲指標中，多灶、微鈣化、直徑大于10 mm、包膜外侵犯是淋巴結轉移的獨立危險因素，但預測準確率較低，加入新的成像技術可以提高預測淋巴結轉移的準確率。Zhan 等[32]回顧性分析了186 例PTC 患者的CEUS 表現(xiàn)，經多因素分析發(fā)現(xiàn)，高PI與頸部淋巴結轉移相關，PI 越高提示微血管越豐富，腫瘤越容易轉移。Tao 等[33]分析了275 例PTC 患者，實性結節(jié)內部PI 大于28.3750、結節(jié)邊緣區(qū)AUC 小于3.25 是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，用這幾個指標建立的回歸方程預測頸部淋巴結轉移的AUC 達0.727。另外，對比劑始增時間與淋巴結轉移間也存在一定關聯(lián)。周萍等[34]發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉移組的結節(jié)對比劑始增時間顯著大于無淋巴結轉移組，Wang 等[35]也得出了相似的結果，并認為對比劑始增時間與淋巴結轉移呈負相關，即始增時間越長，存在淋巴結轉移的可能性越大。包膜外侵犯是淋巴結轉移的高危因素。Liu 等[36]發(fā)現(xiàn)，CEUS檢查對評估包膜外侵犯有較好的效果。

2.彈性成像：Xu 等[37]比較了助力式彈性、聲輻射力脈沖、灰階超聲的各指標預測淋巴結轉移的效能，發(fā)現(xiàn)聲觸診組織成像面積比 （VTI area ratio，VAR）＞1 是預測淋巴結轉移最有效的指標；其次是灰階超聲指標，如包膜接觸、微鈣化、包膜侵犯和多灶。VAR 與灰階超聲指標聯(lián)合預測淋巴結轉移的AUC 達0.803，而VTI 分級、聲觸診組織定量技術（virtual touch tissue quantification,VTQ）指標[病灶的平均橫向SWV 和SWV 范圍]和彈性評分預測淋巴結轉移沒有價值。但近來有研究者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結節(jié)與周圍腺體的VTQ 比值可以預測頸側區(qū)淋巴結轉移和腺體外侵犯，臨界值取1.14 時，其對頸側區(qū)淋巴結轉移的預測靈敏度達100%[38]。

總之，超聲新技術能彌補常規(guī)超聲診斷轉移性淋巴結靈敏度不足的缺點，可以幫助減少漏診。對于可疑淋巴結或轉移風險較高的病灶，臨床可使用常規(guī)超聲聯(lián)合新技術評估淋巴結轉移的情況，決定是否進行穿刺活檢或手術。但對于轉移風險較低的患者，加用超聲新技術的獲益不大。另外，超聲新技術對淋巴結轉移的診斷也存在指標不統(tǒng)一、操作者間差異大等缺點，因此臨床需辨證地看待新技術的價值。

CEUS 及彈性成像在介入超聲中的應用

一、指導甲狀腺結節(jié)穿刺抽吸活檢

1.CEUS:超聲新技術在指導甲狀腺細針穿刺抽吸活檢方面也有一定優(yōu)勢。研究表明，細針穿刺抽吸活檢診斷甲狀腺大結節(jié)的假陰性率比小結節(jié)更高，一個主要原因是大結節(jié)內部血供豐富，導致涂片中血細胞過多，干擾了細胞學診斷[39]。使用較細的穿刺針、非抽吸法可以減少血細胞污染，提高標本的滿意度[40]，因此，可在穿刺前，用CEUS 評估穿刺部位的血供程度，選擇合適的穿刺方法，從而降低穿刺活檢結果的假陰性率。另一方面，大結節(jié)更容易出現(xiàn)液化、壞死，Yuan 等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，直徑在2 cm 以上的甲狀腺結節(jié)中有75%存在灌注缺損[6]，采用CEUS 識別灌注缺損區(qū)并在穿刺時避開，可提高穿刺活檢結果的準確率，降低假陰性率。Li等[42]認為，在選擇穿刺點時使用CEUS 引導可顯著提高細針穿刺抽吸檢查的靈敏度和準確率，達82.9%、82.6%，而灰階超聲僅為48.3%和56.5%。

2.彈性成像：超聲彈性成像也可用于指導穿刺活檢。Yildirim 等[43]先對96 例患者分別使用了彈性成像和傳統(tǒng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在彈性成像引導下對質地較硬的部位進行穿刺，能顯著降低穿刺活檢結果不確定的比例。隨后一項相似的研究納入了221 例患者，結果表明，使用彈性成像引導后，細針穿刺抽吸活檢結果不確定的百分比從16%降至10%，但是2 種方法間的診斷差異尚無統(tǒng)計學意義[44]。以上研究說明，使用彈性超聲引導穿刺活檢的效果至少與傳統(tǒng)超聲相當，至于能否顯著降低穿刺結果的不確定率，尚需進一步研究。

二、評估甲狀腺結節(jié)射頻消融的效果

CEUS 可用于評估惡性甲狀腺結節(jié)的射頻消融范圍，提示消融是否完全，完全消融的區(qū)域表現(xiàn)為無灌注，而在無灌注區(qū)域內出現(xiàn)部分灌注區(qū)域則提示結節(jié)未被徹底消融[45]。還有學者用CEUS 評估轉移性淋巴結消融后的效果，分別在消融后1 h 和7 d時計算灌注缺損區(qū)的體積，評估消融是否完全覆蓋轉移區(qū)域[46]。

對于良性甲狀腺結節(jié)，CEUS 可有效評估射頻消融后的體積變化，相比灰階超聲和臨床癥狀評估法，CEUS 的準確率及可重復性均更為出色[47-48]。良性甲狀腺結節(jié)進行射頻消融后的體積變化常決定了患者是否需要二次射頻消融。Jiao 等[49]用CEUS對105 例良性甲狀腺結節(jié)射頻消融術后的病例進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)95%的結節(jié)體積增大發(fā)生于射頻消融術后12 個月內，此后結節(jié)體積增大的情況明顯減少，因此可用消融后第12 個月的CEUS 結果判斷患者是否需要再次接受射頻消融治療。

彈性超聲可用于評估射頻消融前后組織的硬度，射頻消融術后由于組織壞死、吸收形成肉芽組織，一般都比消融前質地更硬[50]。有學者用彈性成像評估射頻消融在不同硬度的腺體中對大結節(jié)的減容效果，結果表明，在硬度較高的腺體中射頻消融的效果更好[51]，但目前學界對彈性成像在射頻消融中的應用研究有限，仍需進一步探索。

展 望

甲狀腺癌是一種常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，首選的診斷方法是二維超聲檢查，但該技術對甲狀腺結節(jié)診斷能力有限。隨著超聲技術的發(fā)展，一系列新技術被運用到甲狀腺結節(jié)的診斷和治療中。CEUS、彈性成像等新技術的臨床應用可在甲狀腺結節(jié)診斷、預后評估和射頻消融術后評估中作為灰階超聲的補充。但目前仍需理性看待超聲新技術的診斷效果，一方面新技術尚無統(tǒng)一的評估指標，另一方面操作者差異也給新技術的診斷效果帶來較大的不確定性，未來的技術革新和更多大樣本量的研究或有助于解決這兩大難題，推動超聲新技術的廣泛應用、提升新技術的臨床價值。