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    我國(guó)甲狀腺疾病的防治現(xiàn)狀、對(duì)策及挑戰(zhàn)

    2020-12-09 14:22:04單忠艷滕衛(wèi)平
    關(guān)鍵詞:甲狀腺癌患病率結(jié)節(jié)

    單忠艷,滕衛(wèi)平

    [中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 內(nèi)分泌研究所 國(guó)家衛(wèi)生健康委甲狀腺疾病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(共建),遼寧 沈陽 110001]

    甲狀腺疾病包括甲狀腺功能異常、甲狀腺自身免疫異常、甲狀腺腫大和甲狀腺良惡性結(jié)節(jié),是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病。全國(guó)31 個(gè)省市自治區(qū)新近的調(diào)查數(shù)據(jù)(共78 470 例樣本)顯示,我國(guó)18 歲以上成年人的甲狀腺疾病總體患病率高達(dá)50%,甲狀腺功能異常[甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、亞臨床甲亢、甲狀腺功能減退 (甲減)、亞臨床甲減]的患病率達(dá)15.17%,其中亞臨床甲減的患病率最高,為12.93%;甲狀腺自身抗體陽性率為14.19%;甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20.43%;甲狀腺腫大的患病率為1.17%[1]。

    目前,臨床甲亢和臨床甲減的危害已經(jīng)得到公認(rèn),并已有越來越多的研究證實(shí)亞臨床甲狀腺疾病的危害同樣不能忽視。亞臨床甲減可進(jìn)展為臨床甲減,增加心血管事件(如冠心病、充血性心力衰竭、致命卒中等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-4];增加總膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平,且其與動(dòng)脈粥樣硬化、認(rèn)知功能減退、骨折風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)[5-7];增加女性不孕、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠高血壓、先兆子癇等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并可能損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育[8-9]。血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) 水平與乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、晚期進(jìn)展、復(fù)發(fā)及癌癥相關(guān)死亡呈正相關(guān)[10-11]。單純甲狀腺自身抗體陽性不僅可增加患者發(fā)展為甲減或甲亢的風(fēng)險(xiǎn),還能導(dǎo)致妊娠婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后甲狀腺炎,導(dǎo)致胎兒、新生兒甲亢等[8-9]。盡管甲狀腺結(jié)節(jié)以良性為主,但仍有7%~15%的結(jié)節(jié)為甲狀腺癌[12]。

    甲狀腺疾病不僅高發(fā)、高危,而且臨床對(duì)其認(rèn)知還有很多誤區(qū),對(duì)其診斷缺乏規(guī)范,治療尚存在過度或不足的情況。目前,研究者需要在流行病學(xué)方面開展前瞻性研究,以探尋誘發(fā)甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素;要建立具有中國(guó)人群特征的甲狀腺疾病診斷指標(biāo)參考范圍;同時(shí)需積極開展臨床隨機(jī)對(duì)照研究,增加臨床診治方法的循證證據(jù)。

    甲狀腺疾病診治中需注意的問題及對(duì)策

    一、探尋甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素,預(yù)防為主

    1.甲狀腺疾病的發(fā)病情況: 對(duì)比20 年來國(guó)內(nèi)外甲狀腺疾病的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),排除檢測(cè)方法、超聲檢查技術(shù)進(jìn)展促使診斷靈敏度提高的相關(guān)因素后,甲狀腺疾病的患病率仍逐年攀升,其疾病類型也發(fā)生了明顯的變化。從1999 年到2017 年,筆者完成了5 次大規(guī)模的甲狀腺疾病相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查,結(jié)果顯示,甲狀腺功能異常的總患病率由8.90%上升到15.17%,這主要源于亞臨床甲減患病率的增加。甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率由近10%上升到20%[1,13-14];甲狀腺癌發(fā)病率的平均年度變化百分比(annual percent change,APC)也由2000 年至2003 年的+4.9%上升到2003 年至2011 年間的+20.1%[15]。2005 年至2015 年間,我國(guó)的甲狀腺癌發(fā)病率快速增長(zhǎng)(平均APC 為+12.4%),與此相比,甲狀腺癌的死亡率僅有輕微增加(平均APC 為+2.9%)[16];甲狀腺癌已經(jīng)躍居女性所有癌癥發(fā)病率排序的第4 位,城市女性癌癥排序的第3 位[17];甲狀腺腫的患病率由13.97%持續(xù)下降到1.17%,這也反映出我國(guó)實(shí)施食鹽加碘政策以來碘缺乏病控制的有效性[1]。

    根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料探尋甲狀腺疾病高發(fā)的危險(xiǎn)因素,可以看到環(huán)境因素對(duì)甲狀腺疾病的影響至關(guān)重要。無論是亞臨床甲減還是甲狀腺結(jié)節(jié),患病率都表現(xiàn)出女性顯著高于男性及隨著年齡的增長(zhǎng)而增加的特點(diǎn)[1]。

    2.碘營(yíng)養(yǎng)、肥胖與甲狀腺疾病的發(fā)生:與亞臨床甲減及甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病密切相關(guān)的2 個(gè)外界因素值得關(guān)注,一是碘營(yíng)養(yǎng),二是肥胖。碘攝入量對(duì)甲狀腺的影響具有雙向性,碘缺乏和碘過量都可導(dǎo)致甲狀腺疾病的患病率增加。碘對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)和亞臨床甲減顯示出相反的影響。我國(guó)自1996 年實(shí)施全民食鹽加碘政策以來,多次調(diào)整了食鹽加碘的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),雖然歷經(jīng)初期碘過量、中期碘超足量的階段,目前我國(guó)已是碘攝入量適宜的國(guó)家。

    目前研究已證實(shí),隨著碘攝入量的增加,甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率逐漸下降。當(dāng)?shù)馊狈r(shí)(尿碘水平<100 μg/L),甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為25.63%,而碘過量(尿碘水平>300 μg/L)時(shí),則甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率下降到16.21%。平時(shí)吃碘鹽者,甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20.08%,不吃碘鹽者的患病率則上升到27.61%[1]。1999 年是我國(guó)實(shí)施食鹽加碘政策的最初幾年,我國(guó)居民碘營(yíng)養(yǎng)處于碘過量的狀態(tài)[18],當(dāng)時(shí)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為9.86%,與1999 年相比,目前甲狀腺結(jié)節(jié)總患病率的升高除了檢查手段的診斷靈敏度提高外,我國(guó)居民碘營(yíng)養(yǎng)逐漸回落到碘適量狀態(tài)可能也是原因之一。

    碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)亞臨床甲減的影響與其對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響恰好相反。隨著碘攝入量的增加,亞臨床甲減的患病率增加,碘缺乏時(shí)患病率為11.62%,而碘過量時(shí),患病率升高到15.99%[1]。研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),自身免疫性甲狀腺炎導(dǎo)致的亞臨床甲減并未增加,碘攝入量增加使血清TSH 水平升高,這是導(dǎo)致亞臨床甲減患病率增加的主要原因[1]。這一現(xiàn)象已經(jīng)得到了其他高碘攝入國(guó)家研究的證實(shí)[19]。

    肥胖、糖尿病等代謝性疾病已經(jīng)成為全球性的嚴(yán)重公共健康問題。根據(jù)2017 年世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù),全球有超過1 億兒童和6 億成年人肥胖,肥胖的總體患病率分別為5.0%和12.0%[20]。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2015 年)》,我國(guó)18 歲以上成年人的肥胖患病率為11.9%,超重患病率為30.1%[21]。肥胖不僅可提高人群心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)和代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),也會(huì)增加甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。超重或肥胖者的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率(21.99%)顯著高于體重正常者(19.43%)[1]。肥胖也與亞臨床甲減密切相關(guān),血清TSH 水平升高不僅可以導(dǎo)致肥胖,肥胖也能導(dǎo)致血清TSH水平升高,而減重后TSH 水平則可下降[22]。

    綜上,碘營(yíng)養(yǎng)和體重都是可控的甲狀腺疾病影響因素,維持合適的碘營(yíng)養(yǎng)范圍(尿碘水平在100~299 μg/L)和正常體重可以降低甲狀腺結(jié)節(jié)和亞臨床甲減的患病率。

    二、建立適合不同人群的甲狀腺指標(biāo)參考范圍

    甲狀腺疾病特別是亞臨床甲狀腺疾病的臨床癥狀不明顯,診斷完全依賴實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果,故建立適宜的甲狀腺疾病診斷指標(biāo)參考范圍對(duì)于合理診斷甲狀腺疾病是最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。甲狀腺疾病以原發(fā)于甲狀腺本身的疾病為主,血清TSH 是診斷的第一線指標(biāo)。目前確定血清TSH 參考范圍時(shí)普遍采用的是美國(guó)臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn),這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)考慮到了患者是否有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史、甲狀腺自身抗體是否陽性、有無甲狀腺腫或甲狀腺結(jié)節(jié)、是否服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素除外)等影響因素[23]。但在臨床應(yīng)用中,筆者發(fā)現(xiàn)根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)制定的普通人群的血清TSH 參考范圍并不適用于所有人群,例如妊娠婦女、兒童、老年人以及生活在不同碘營(yíng)養(yǎng)地區(qū)的人群等特殊群體,其血清TSH 參考范圍都會(huì)有明顯變化,因而要建立特殊人群特異性的血清TSH 參考范圍,才能做到因人而異、精準(zhǔn)診斷[24]。

    1.妊娠期血清TSH: 妊娠期血清TSH 變化很大。與普通人群相比,妊娠早期TSH 中位水平下降約50%,這主要是受人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)的影響。自妊娠5~6 周開始到妊娠中期,胎盤分泌hCG,在妊娠8~10 周到達(dá)高峰。因?yàn)閔CG 具有與TSH 相似的結(jié)構(gòu),能夠與甲狀腺濾泡細(xì)胞表面的TSH 受體結(jié)合,刺激甲狀腺激素分泌,進(jìn)而抑制了TSH 的分泌。過了妊娠早期,隨著hCG 水平的降低以及血清游離甲狀腺素(free thyroxine,F(xiàn)T4)水平的下降,血清TSH 逐漸升高,在妊娠晚期,可接近甚至高于普通人群的血清TSH 水平[9]。所以,目前各大指南都推薦妊娠期診斷甲狀腺疾病應(yīng)該采用妊娠期特異的TSH 參考范圍[8-9]。一項(xiàng)薈萃分析納入了11 項(xiàng)采用不同試劑盒確定的中國(guó)婦女妊娠期TSH 參考范圍的研究,結(jié)果顯示,不同研究中妊娠期血清TSH 的變化規(guī)律是一致的,即呈現(xiàn)出妊娠早期降低,中期和晚期逐漸升高的趨勢(shì)。在妊娠早期,孕婦血清TSH 的上限值較試劑盒提供的普通人群參考范圍上限值下降了約22%,下限值下降了約85%[25]。如果采用試劑盒提供的普通人群參考范圍,妊娠早期亞臨床甲減的患病率為6.7%,如果用國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)即TSH 2.5 mU/L 為診斷臨界值,則患病率高達(dá)27.8%,但如果采用妊娠期特異的TSH 參考范圍,患病率僅為4.0%[26]。國(guó)外的研究也得到了相似的結(jié)果[27]。妊娠期亞臨床甲減的誤診,不僅會(huì)導(dǎo)致過度治療,也給妊娠婦女帶來了心理上的焦慮和負(fù)擔(dān)。除了血清TSH,F(xiàn)T4、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3) 也要建立妊娠期相關(guān)的參考范圍,才能避免過度診斷。

    2.老年人群體: 老年人是另一個(gè)值得關(guān)注的群體。隨著年齡的增加,血清TSH 水平升高,從30~39 歲開始,每增加10 歲,血清TSH 的上限值會(huì)增加0.3 mU/L[1]。這種增齡所帶來的TSH 升高,如果是人體衰老表現(xiàn)出來的自然規(guī)律,則不應(yīng)將老年人的TSH 升高診斷為甲減,而應(yīng)采用年齡特異性的TSH 參考范圍來診斷老年人甲狀腺疾病。與年齡<65 歲的成年人相比,年齡≥65 歲人群的TSH參考范圍上限值明顯升高,而下限值不受影響。所以,根據(jù)普通人群TSH 參考范圍來診斷該人群的亞臨床甲減,則患病率會(huì)明顯升高[28]。隨機(jī)對(duì)照研究顯示,TSH<10 mU/L 的老年亞臨床甲減患者,經(jīng)左旋-T4(L-T4)干預(yù)治療并不能改善患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知能力[29-30]。對(duì)80 歲以上的老年人來說,TSH 水平輕度升高有益于長(zhǎng)壽[31-32]。新近的指南提示,年齡<65~70 歲的老年人,如果TSH<10 mU/L,并不推薦采用L-T4干預(yù)治療[33-34]。

    三、開展前瞻性臨床研究,循證施治

    相比于不斷推陳出新的國(guó)際甲狀腺領(lǐng)域研究,具有中國(guó)特色的臨床研究,特別是高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究可謂寥寥無幾。我國(guó)學(xué)者于2004 年抓住妊娠期甲狀腺疾病在國(guó)際成為研究熱點(diǎn)的時(shí)機(jī),率先在妊娠期甲狀腺疾病診斷和治療方面開展了臨床研究,結(jié)果被國(guó)外多個(gè)指南引用[9,35],為修訂妊娠期甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)、明確妊娠期亞臨床甲減和甲狀腺自身免疫異常的危害、劃分合理的妊娠期亞臨床甲減的干預(yù)對(duì)象提供了我國(guó)自己的證據(jù)。我國(guó)學(xué)者對(duì)合并甲狀腺自身免疫異常的不孕不育患者應(yīng)用L-T4治療,提供了其對(duì)受孕率和活產(chǎn)率影響的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果[36]。在自身免疫性甲狀腺疾病的治療方面,我國(guó)學(xué)者提出了適合中國(guó)患者的治療活動(dòng)性格雷夫斯(Graves)眼病的糖皮質(zhì)激素沖擊方案[37],證明了硒制劑降低我國(guó)患者甲狀腺過氧化物酶抗體的療效受SNP25191G/A 基因型影響[38]。

    挑戰(zhàn)及展望

    盡管甲狀腺疾病是內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見疾病,但是其臨床研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于內(nèi)分泌領(lǐng)域的糖尿病、肥胖等慢性代謝性疾病,這與很多原因有關(guān),其包括國(guó)家和地方科研的投入不足,從事甲狀腺疾病科學(xué)研究的力量不夠,支持甲狀腺疾病科學(xué)普及的社會(huì)力量欠缺,民眾獲得甲狀腺疾病的健康教育有限等。所以,在甲狀腺領(lǐng)域能夠被國(guó)內(nèi)外指南引用的中國(guó)證據(jù)不多。在現(xiàn)有條件下,在甲狀腺疾病某一個(gè)領(lǐng)域利用好中國(guó)特色而有所作為可能是可行之處。

    在甲狀腺疾病的預(yù)防上,需要完成前瞻性的隨訪研究,以明確碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)TSH 和甲狀腺結(jié)節(jié)影響的因果關(guān)系;需要加強(qiáng)宣傳,改變不良生活方式(例如減重、平衡心態(tài)、減少應(yīng)激等),以預(yù)防甲狀腺疾病。

    在甲狀腺疾病的診治方面,要建立適用于不同人群的甲狀腺指標(biāo)參考范圍,同時(shí)要探討特殊人群(如老年人) 按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出來的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否能夠獲得健康受益。在開展隨機(jī)研究方面,很多甲狀腺疾病領(lǐng)域缺乏中國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),例如Graves 病患者接受抗甲狀腺藥物治療如何起始、何時(shí)停藥;老年亞臨床甲狀腺疾病的患者治療切點(diǎn)對(duì)心血管疾病發(fā)生、生活質(zhì)量和壽命的影響如何;甲狀腺微小癌患者采取積極觀察方式對(duì)其疾病轉(zhuǎn)移、預(yù)后、生活質(zhì)量等的長(zhǎng)期影響如何等。

    應(yīng)用和吸收國(guó)外已有的研究成果,改變臨床診治理念固然重要,但國(guó)內(nèi)研究領(lǐng)域的開拓和創(chuàng)新更值得我國(guó)甲狀腺學(xué)界思考,將兩者有機(jī)結(jié)合,不僅能夠更好地指導(dǎo)我國(guó)甲狀腺疾病的管理,也能為國(guó)際甲狀腺學(xué)界提供中國(guó)證據(jù),爭(zhēng)得話語權(quán)。

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