免疫抑制劑PD-1/PD-L1治療卵巢癌的研究進(jìn)展

侯建英 綜述 朱 巍 審校

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是歐洲和美國(guó)女性中最致命的婦科惡性腫瘤，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[1]。2018年全世界約有295 414例卵巢癌新發(fā)病例，有184 000例卵巢癌死亡病例[2]。由于缺乏早期篩查方法和該病的特定癥狀[3]，大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期(FIGO分期Ⅲ或Ⅳ期)，晚期患者5年生存率僅為29%，而早期腫瘤的生存率為92%[4]。近二十年來(lái)外科減瘤術(shù)與化療等治療方法雖已取得了較大的療效，但仍有60%～70%的復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重威脅著患者生命[5]，因此，迫切需要探索卵巢癌治療的新方法。

近年來(lái)，免疫療法成為備受關(guān)注的一種新的腫瘤治療措施，其中程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)抑制劑療法在包括惡性黑色素瘤在內(nèi)的多種腫瘤治療中取得顯著療效。目前最常見(jiàn)的PD-1抑制劑為Nivolumab和Pembrolizumab，最常見(jiàn)的PD-L1抑制劑為Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab?，F(xiàn)就PD-1/PD-L1抑制劑治療卵巢癌的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PD-1/PD-L1在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)及預(yù)后

1.1 PD-1在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)及預(yù)后

PD-1是CD28家族成員之一，表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。PD-1/PD-L1過(guò)表達(dá)被認(rèn)為在腫瘤微環(huán)境中起著重要的作用，主要參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[6]。張智等[7]研究發(fā)現(xiàn)PD-1在卵巢癌組織的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及FIGO分期越晚，PD-1陽(yáng)性率越高，生存分析結(jié)果顯示PD-1陽(yáng)性組總生存期(OS)低于陰性組。與此相反，Tan等[8-9]研究卻表明卵巢癌細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)與腫瘤分化程度有關(guān)，PD-1和PD-L1的低表達(dá)共同導(dǎo)致了卵巢癌的預(yù)后不良，通過(guò)多因素Cox回歸分析得出高的FIGO分期和低PD-1/PD-L1表達(dá)是卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜上所述，PD-1在卵巢癌中的表達(dá)與預(yù)后關(guān)系不確定，未來(lái)需進(jìn)一步研究。

1.2 PD-L1在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)及預(yù)后

PD-L1是PD-1的配體，屬于B7家族，在多種惡性腫瘤類型中均有高表達(dá)，已有研究表明，PD-L1與T細(xì)胞表面受體分子PD-1相互作用負(fù)調(diào)控T細(xì)胞增殖、腫瘤殺傷和細(xì)胞因子分泌，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，維持自身耐受性，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫殺傷活性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[10]。在2007年Hamanishi等[11]首次評(píng)估了70名卵巢癌患者的PD-L1表達(dá)，結(jié)果顯示88%的腫瘤中有PD-L1表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤的PD-L1表達(dá)與上皮內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，卵巢癌患者中PD-L1低表達(dá)者OS和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)明顯高于PD-L1高表達(dá)者。在小鼠卵巢癌模型中，與過(guò)表達(dá)PD-L1的卵巢癌細(xì)胞相比，PD-L1缺失的卵巢癌細(xì)胞系中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量較多，預(yù)后較好[12]。與此相反，Darb-Esfahani等[13]研究卻發(fā)現(xiàn)高PD-L1水平是卵巢癌預(yù)后良好的指標(biāo)，因此需要更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

2 PD-1/PD-L1免疫抑制劑單藥在卵巢癌中的治療應(yīng)用

2.1 Nivolumab在卵巢癌中的治療應(yīng)用

Nivolumab是一種完全人免疫球蛋白G4抗PD-1單克隆抗體。它可以阻止PD-1與其配體結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[14]。Hamanishi等[15]首次對(duì)20例鉑耐藥、復(fù)發(fā)性或晚期卵巢癌患者進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估單藥Nivolumab對(duì)鉑耐藥卵巢癌的安全性和抗腫瘤效果。分為低劑量組(Nivolumab 1 mg/kg，n=10)，高劑量組(Nivolumab 3 mg/kg，n=10)，每2周靜脈注射一次Nivolumab，直至1年或直至疾病進(jìn)展發(fā)生。結(jié)果顯示高劑量組比低劑量組對(duì)卵巢癌更有利，因?yàn)楦邉┝拷M在未明顯增加毒性的情況下顯示出更好的療效。兩組人群的客觀反應(yīng)率(ORR)與疾病控制率(DCR)分別為15%和45%，中位OS與PFS分別為20個(gè)月和3.5個(gè)月。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中一名長(zhǎng)期完全反應(yīng)患者為透明細(xì)胞癌，其療效比漿液性卵巢癌更好。這種特殊的卵巢癌組織學(xué)類型具有類似于腎細(xì)胞癌的基因譜[16]，其中Nivolumab已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌。因此，這種治療可能成為透明細(xì)胞癌治療的一種有效工具。

同時(shí)，在II期Nivolumab試驗(yàn)隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)雖然Nivolumab可導(dǎo)致疾病進(jìn)展，但Nivolumab可提高卵巢癌后續(xù)化療的敏感性[17]。Normann等[18]也對(duì)18名鉑耐藥卵巢癌患者接受Nivolumab治療進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示DCR為44%，中位OS與PFS分別為30周和15周。這些研究均表明PD-1信號(hào)阻斷反應(yīng)可能在特定的患者群體中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。

2.2 Pembrolizumab在卵巢癌中的治療應(yīng)用

Pembrolizumab是另一種靶向T細(xì)胞表面受體PD-1的單克隆抗體(IgG4)，其作用機(jī)理與Nivolumab相同。Pembrolizumab與T細(xì)胞表面的受體PD-1結(jié)合，導(dǎo)致PD-L1和PD-L2與PD-1的相互作用受到抑制。因此，T細(xì)胞仍舊保持活性，可以通過(guò)細(xì)胞凋亡消除腫瘤細(xì)胞[19]。Varga等[20]在Ib期KEYNOTE-028研究中，對(duì)26名接受Pembrolizumab的PD-L1陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者的抗腫瘤活性和安全性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示ORR與DCR分別為11.5%與34.6%，中位OS與中位PFS分別為13.8個(gè)月和1.9個(gè)月，1例達(dá)到完全緩解。該研究說(shuō)明Pembrolizumab在晚期PD-L1陽(yáng)性卵巢癌患者中具有持久的抗腫瘤活性，具有可控的安全性和毒性。在II期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-100中進(jìn)一步研究顯示出Pembrolizumab的抗腫瘤活性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)鉑部分敏感患者，通常比鉑耐藥患者預(yù)后更好，在透明細(xì)胞癌中有提高反應(yīng)率的趨勢(shì)，較高的PD-L1表達(dá)與較高的反應(yīng)相關(guān)[21]。

2.3 Atezolizumab在卵巢癌中的治療應(yīng)用

Atezolizumab是針對(duì)PD-L1的人源化單克隆抗體(IgG1)。該單抗可選擇性地與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合，阻止PD-L1與PD-1結(jié)合，激活被抑制的T細(xì)胞從而殺死癌細(xì)胞[22]。與阻斷PD-1受體的藥物不同，Atezolizumab有助于維持免疫平衡，因?yàn)樗灰种芇D-L1與PD-1的結(jié)合，保留了PD-L2與PD-1的相互作用。Infante等[23]對(duì)Atezolizumab治療晚期卵巢癌的安全性、臨床活性及生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。所有患者均經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理且鉑類耐藥，根據(jù)測(cè)量浸潤(rùn)腫瘤組織免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平將患者分組(IC0：PD-L1在腫瘤區(qū)的表達(dá)<1%，IC1：≥1%～<5%，IC2：≥5%～<10%，IC3：≥10%)。83%的患者PD-L1陽(yáng)性。該研究的ORR為25%，IC3組患者的中位PFS高于IC2組(17.4個(gè)月vs.11.3個(gè)月)，該研究顯示具有最高PD-L1表達(dá)的患者組從Atezolizumab治療中獲益最多。Liu等[24]進(jìn)一步評(píng)估單藥Atezolizumab的安全性和耐受性，研究結(jié)果顯示ORR與DCR均為22.2%，中位OS與中位PFS分別為11.3個(gè)月和2.9個(gè)月，其中2名患者具有長(zhǎng)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(分別為8.1個(gè)月和30.6個(gè)月)。

2.4 Avelumab在卵巢癌中的治療應(yīng)用

Avelumab是一種針對(duì)PD-L1的人免疫球蛋白G1單克隆抗體，能阻斷PD-L1的野生型Fc區(qū)[25]。除通過(guò)抑制PD-L1和PD-1之間的相互作用激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答外，Avelumab不同于其他PD-1/PD-L1通路抑制劑的一個(gè)顯著特征是其能通過(guò)增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，激活先天免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)消除癌細(xì)胞[26]。Disis等[27]對(duì)單藥Avelumab治療的125名難治性/復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行臨床研究。結(jié)果顯示ORR與DCR分別為9.6%和52.0%(包括1例完全緩解和11例部分緩解)，中位OS與中位PFS分別為11.2個(gè)月和2.6個(gè)月，PD-L1陽(yáng)性組的ORR高于PD-L1陰性組(11.8%vs. 7.9%)，且PD-L1表達(dá)越高，反應(yīng)率越高。

3 抗PD-L1/PD-1的聯(lián)合療法

3.1 抗PD-L1/PD-1與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用

Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗通過(guò)激活靶向轉(zhuǎn)錄因子3抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和PD-L1表達(dá)，協(xié)同抑制體外鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，Atezolizumab和貝伐單抗聯(lián)合治療可在體內(nèi)誘導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤作用。Liu等[29]在Nivolumab和貝伐單抗聯(lián)合治療鉑耐藥卵巢癌患者的ORR與DCR分別為16.7%和55.3%，中位PFS為5.3個(gè)月；鉑敏感患者的ORR與DCR分別為40%和75%，中位PFS為9.4個(gè)月，這表明鉑敏感患者比鉑耐藥患者預(yù)后更好，Nivolumab和貝伐單抗聯(lián)合治療比單藥效果好(16.7%vs. 15%)[15]。

3.2 抗PD-L1/PD-1與PARP抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

一項(xiàng)Pembrolizumab聯(lián)合Niraparib治療三陰性乳腺癌/難治性卵巢癌的研究結(jié)果表明：在整個(gè)人群中，ORR和DCR分別為25%和68%，且BRCA1/2突變組的ORR比BRCA野生型組更高(45%vs. 24%)，說(shuō)明BRCA1/2突變患者臨床獲益更大。在安全方面，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療的不良事件與單藥治療相似[30]。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中評(píng)估Durvalumab聯(lián)合Olaparib的療效，32名BRCA1/2突變型鉑敏感型卵巢癌患者12周時(shí)的ORR和DCR分別為63%和81%，其中接受過(guò)1～2線化學(xué)療法的患者反應(yīng)率高于接受過(guò)多線化療的患者，表明越早使用PD-L1抑制劑效果可能越好[31]。Lee等[32]對(duì)接受Durvalumab和Olaparib治療的12名復(fù)發(fā)性女性癌癥患者研究發(fā)現(xiàn)，ORR和DCR分別為17%和83%，在接受Durvalumab和Cediranib治療的12名評(píng)估患者中，有6名獲得部分緩解，ORR和DCR分別為50%和75%。

4 抗PD-1/PD-L1的不良反應(yīng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng)的整體發(fā)生率低于化療，且大部分可逆。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退、疲勞、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、皮疹、惡心等，不良事件以1～2級(jí)最常見(jiàn)，2～4級(jí)較少見(jiàn)，極少發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

在Nivolumab的報(bào)道中，40%的患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，但只有1例患者必須永久停止治療。其中最常見(jiàn)的為血清AST、ALT升高，甲狀腺功能減退，淋巴細(xì)胞減少，血清白蛋白下降，發(fā)熱，斑丘疹，關(guān)節(jié)痛，心律失常，疲勞和貧血[15]。在Pembrolizumab的報(bào)道中，TRAEs發(fā)生率為73.1%，最常見(jiàn)的是關(guān)節(jié)痛、惡心和瘙癢[20]。

在Atezolizumab的報(bào)道中，91.7%的卵巢癌患者發(fā)生TRAEs，主要為1級(jí)或2級(jí)，未報(bào)告與治療相關(guān)的4級(jí)或5級(jí)不良事件(AEs)，最常見(jiàn)的為疲勞，其次為寒戰(zhàn)、疼痛和發(fā)熱，未出現(xiàn)導(dǎo)致治療中斷的AEs[24]。在Avelumab的報(bào)道中，免疫相關(guān)AEs占66.1%，只有6.5%患者發(fā)生3/4級(jí)TRAEs，最常見(jiàn)的是疲勞、腹瀉和惡心。在Durvalumab的報(bào)道中最常見(jiàn)不良事件是貧血和脂肪酶增加，以及任何級(jí)別的甲狀腺功能減退癥和皮疹[31]。

5 PD-1/PD-L1抑制劑的副反應(yīng)管理

PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑的毒性似乎不是累積性的，通常在治療開(kāi)始后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生[33]。盡管自身免疫毒性的效應(yīng)器官多樣化，但由于引起副作用的免疫病理機(jī)制相同，治療仍保持一致。當(dāng)不良事件的常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)等級(jí)為Ⅰ級(jí)時(shí)，對(duì)癥治療即可。在CTCAE Ⅱ級(jí)或更高級(jí)別的毒性情況下需使用類固醇，如果是Ⅱ級(jí)肺，肝和腎毒性，建議使用0.5～1.0 mg/kg的甲基強(qiáng)的松龍或等效物，并暫停檢查點(diǎn)抑制劑(CI)。由于內(nèi)分泌毒性無(wú)法在CTCAE分級(jí)系統(tǒng)中評(píng)定，因此建議在有癥狀內(nèi)分泌病的情況下用1.0～2.0 mg/kg甲基強(qiáng)的松龍治療，并推遲使用CI，在內(nèi)分泌危象的情況下，強(qiáng)制性停用CI。如果Ⅳ級(jí)毒性獨(dú)立于效應(yīng)器官，則類固醇劑量可升高至1.0～2.0 mg/kg，立即停止CI。作為一般性陳述，必須建議類固醇應(yīng)用應(yīng)在不少于4周內(nèi)緩慢減緩，突然停藥會(huì)導(dǎo)致副作用升級(jí)。在使用類固醇之前，必須排除感染或其他可能的毒性原因。在免疫抑制性類固醇應(yīng)用的情況下，必須考慮抗生素預(yù)防。

6 小結(jié)與展望

盡管PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑作為一種新穎的治療模式，不管是單一療法還是聯(lián)合療法，在卵巢癌中顯示出一定的抗腫瘤活性，有的甚至獲得持久反應(yīng)，但如何恰當(dāng)使用檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于臨床醫(yī)生仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。第一、目前為止PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行的大多數(shù)研究?jī)H包括嚴(yán)重預(yù)處理和鉑耐藥性患者，如果可以在疾病的早期階段施用，結(jié)果可能會(huì)改善，因此選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)運(yùn)用PD-1/PD-L1抑制劑很關(guān)鍵；第二、確定是否可以通過(guò)聯(lián)合化療、靶向或PARP抑制劑的組合來(lái)增加療效將是有意義的；第三、需要考慮免疫療法單藥或聯(lián)合治療的潛在副作用，做好副作用管理。相信在不久的將來(lái)抗腫瘤靶點(diǎn)及相關(guān)藥物的研究突破，將為腫瘤的治療帶來(lái)新的希望。