大蒜素抑制消化道腫瘤細胞增殖作用的研究進展

王浩冉 綜述 張 玲 審校

大蒜素(Diallyltrisulfide，DATS)是一種有機含硫化合物，來自蔥的鱗莖，也存在于洋蔥和其他蔥科植物，目前從大蒜中分離出的化合物中有兩類有機硫化合物已被證實具有抗癌作用，一類是脂溶性的有機硫化合物，如二烯丙基硫化物(Diallyl sulfide，DAS)、二烯丙基二硫化合物(Diallyl disulfide，DADS)和二烯丙基三硫化合物(Diallyltrisulfide，DATS)；另一類是水溶性的，如S-稀丙半胱氨酸(S-allylcys-teine，SAC)和S-稀丙巰基半胱氨酸(S-allylmercapto-cysteine，SAMC)，其中，脂溶性的DATS亦被稱作大蒜素[1]，它是由非蛋白氨基酸蒜氨酸在由蒜氨酸酶催化的反應中發(fā)生組織損傷時產(chǎn)生的[2]，化學性質較穩(wěn)定，大蒜素具有強大的抗菌、抗炎及抗腫瘤活性[3]，已有相關文獻證明大蒜素可抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡[4]。近年來大蒜素對消化道腫瘤的抑制作用越來越受腫瘤研究領域的關注和重視，大量的研究提示大蒜素對于消化道腫瘤細胞的增殖有一定的抑制作用，本文分析相關文獻資料后現(xiàn)綜述如下。

1 大蒜素對消化道腫瘤細胞增殖的作用機制研究

1.1 大蒜素對食管腫瘤細胞增殖作用機制研究

食管腫瘤是第八大最常見的癌癥，其5年生存率小于20%，食管癌包括兩種主要亞型：食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鱗狀細胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其中ESCC在全球范圍內(nèi)較為普遍，是人類鱗狀細胞中最具侵襲性的細胞之一，占全部食管癌的90%，5年生存率約為15%～20%[5]，而腫瘤細胞的侵襲主要依靠血管通道的形成，以滿足癌細胞的營養(yǎng)支持，其中血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是腫瘤血管形成的重要調(diào)控因素[6]，腫瘤細胞分泌的VEGF刺激腫瘤細胞的內(nèi)皮細胞增殖，導致新生血管的形成，從而促進腫瘤生長[7]。陳宇等[8]采用甲基芐基亞硝胺食管內(nèi)灌注方法構建SD大鼠食管癌模型，運用大蒜素干預食管癌大鼠，研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子Wnt/β-catenin通路的表達明顯抑制食管癌的發(fā)生。此外，曹成章等[9]通過體外培養(yǎng)人食管癌細胞株EC109比較大蒜素與傳統(tǒng)化療藥物對食管癌細胞EC109的療效中發(fā)現(xiàn)大蒜素通過活化Caspase8、激活外源性凋亡通路可以誘導食管癌細胞EC109凋亡，進一步抑制腫瘤細胞的生長，且腫瘤細胞對大蒜素具有濃度依賴性及時間依賴性。張召等[10]也通過實驗證實大蒜素對食管癌EC109細胞的增殖活性具有明顯的抑制作用并能促進食管癌EC109細胞的凋亡。

1.2 大蒜素對胃癌細胞增殖作用機制研究

胃癌仍然是全球最常見和最致命的癌癥之一，根據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，胃癌是第五大常見腫瘤，2018年約有78.3萬人死于胃癌[11]，而胃癌早期癥狀較隱匿，一般確診胃癌時多已是進展期胃癌，因此抑制胃癌細胞的增殖成為目前治療胃癌的方法之一。Zhang等[12]研究大蒜素對胃癌MGC-803細胞的影響中發(fā)現(xiàn)，大蒜素能夠抑制人胃癌細胞的增殖，誘導胃癌細胞凋亡，且機制可能與P38 MAPK信號通路的激活和Caspase-3的羥基化有關。且Zhang等[3]采用MTT法檢測細胞活力、Rh123染色、碘化丙鈉染色、Annexin V/FITC檢測、線粒體膜電位檢測細胞凋亡的實驗中，證明了大蒜素可以抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖，誘導其細胞凋亡。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過抑制胃癌SGC-7901細胞內(nèi)質網(wǎng)自噬的激活，增強腫瘤細胞內(nèi)質網(wǎng)應激凋亡信號通路的敏感性，從而降低細胞增殖能力[13]。

1.3 大蒜素對肝癌細胞增殖作用機制研究

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)與癌癥相關的第二大常見的死亡病因[14]。HCC的治療方法近年來有所改善，包括肝移植、外科切除、化療、放療、分子靶向等治療[15-16]，但手術是早期HCC患者的治療方法，非手術治療在晚期HCC治療中起著重要作用，由于肝癌細胞的化療耐藥，全身化療的應用受到限制，因此，尋找提高傳統(tǒng)化療方案細胞毒性的組合劑具有重要意義[17]。Chu等[18]以大蒜素誘導的人肝癌HepG2細胞自噬性死亡細胞為研究對象，通過Western blot觀察到大蒜素降低了HepG2細胞中細胞質P53和Bcl-2水平，增加了AMP依賴蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/TSC2和Beclin-1信號通路的表達，結果表明大蒜素誘導了細胞質中P53的自噬，抑制了人肝癌細胞系的增殖能力。P53是腫瘤抑制蛋白，參與自噬、凋亡、壞死、細胞周期阻滯和代謝等多種生物學過程[19]，其中，細胞質P53的增加抑制自噬的誘導，而核P53的增加在癌癥中誘導自噬，并且該功能也被報道為腫瘤衍生突變體P53[19-20]。此外，P53還參與細胞自噬的各種途徑，包括含有著名功能蛋白的營養(yǎng)傳感途徑，誘導mTOR、AMPK和TSC2的調(diào)節(jié)[19-20]，其中，活化蛋白激酶(AMPK)是一個主要的能源傳感器，調(diào)節(jié)細胞，促進自噬新陳代謝以維持能量平衡[21]。綜上所述，大蒜素可能是一種新型的P53介導的自噬細胞死亡的分子制劑，有可能作為一種新的化合物用于肝細胞癌的治療。

1.4 大蒜素對胰腺腫瘤細胞增殖作用機制研究

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其具有臨床發(fā)現(xiàn)晚、惡性程度高和預后差的特點[22]。根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的2003—2013年居民癌癥數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌的死亡率在所有惡性腫瘤中位列第5位，5年相對生存率在常見惡性腫瘤中最差，僅為7.2%，且呈逐年惡化的趨勢[23]。由于胰腺癌缺乏典型臨床表現(xiàn)，一般患者確診為胰腺癌時已是進展期，且由于胰腺癌原發(fā)灶不可切除率及手術并發(fā)癥發(fā)生率高，一般多通過輔助化療方式進行治療，在尋找新型化療方案中，有研究發(fā)現(xiàn)重組白細胞介素-2和大蒜素聯(lián)合治療能顯著抑制裸鼠胰腺癌異種移植瘤的生長，可能與提高腫瘤浸潤T細胞和外周T細胞、NK細胞數(shù)量及IFN-c水平有關[24]。因此，聯(lián)合大蒜素抑制胰腺腫瘤細胞增殖的作用可能比單獨用藥的作用強。

1.5 大蒜素對膽道系統(tǒng)腫瘤細胞增殖作用機制研究

膽管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤，以腺癌為主[25]。CCA是第二常見的肝臟惡性腫瘤，近年來，全球范圍內(nèi)CCA的總體發(fā)病率逐漸增加[26-27]，CCA對大多數(shù)化療普遍不敏感，CCA患者的5年生存率在5%～15%之間[28-29]。因此，迫切需要研究開發(fā)用于CCA防治的低毒藥物，有研究發(fā)現(xiàn)大蒜素通過激活Caspase級聯(lián)，誘導凋亡，降低信號轉導因子和轉錄激活因子3(Signal transduction factor and activation of transcription factor 3，STAT3)下游蛋白的表達，如Bcl-2，而上調(diào)Bcl-2相關的X(Bax)蛋白，從而抑制CCA腫瘤細胞的增殖[30]，因此，大蒜素可能通過影響CCA細胞的信號轉導來抑制腫瘤細胞的增殖。

1.6 大蒜素對結直腸腫瘤細胞增殖作用機制研究

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展和生活方式的改變，結直腸癌呈逐年上升的趨勢，在全球范圍內(nèi)，結直腸癌是第三大最常診斷的惡性腫瘤，也是癌癥的主要死亡原因之一[31]。結直腸癌因早期癥狀隱匿，確診時大多為晚期，因此化療是目前結直腸癌最常規(guī)的治療手段，但傳統(tǒng)的化療藥其耐受性差，不良反應大，因此，尋找結直腸癌最佳靶向藥物治療方案具有重要意義。Bat-Chen等[32]通過對結直腸癌細胞株HCT-116細胞增殖的體外影響，檢測了凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax和Cyt c在HCT-116細胞中的表達，將大蒜素處理的HCT-116細胞進行Western blot分析，發(fā)現(xiàn)大蒜素可誘導Nrf2蛋白在細胞核內(nèi)顯著積累，驗證了直接從新鮮大蒜中提取的大蒜素對人類結直腸癌細胞具有細胞毒性的作用，從而驗證了大蒜素對結直腸癌細胞的增殖有一定的抑制作用。

2 小結與展望

大蒜素可聯(lián)合多個途徑對消化道腫瘤細胞增殖有抑制作用，且與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，大蒜素是天然的抗腫瘤藥物，對人體的毒副作用相對較小，因此，可以與其他細胞毒性藥物聯(lián)合應用抑制腫瘤細胞的增殖，增加細胞毒性藥物的療效，降低其耐藥性。隨著大蒜素抗腫瘤機制的不斷研究及制劑的不斷研發(fā)，大蒜素在抗消化道腫瘤細胞增殖作用方面應用越來越廣泛，為抑制消化道腫瘤增殖將作出更大的貢獻。