經(jīng)顱直流電療法在腦癱兒童康復(fù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

姜美玲，許洪偉,2，晁亦全，李昇闿

腦性癱瘓(Cerebral Palsy,CP)，簡(jiǎn)稱腦癱，是一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙、活動(dòng)受限癥候群，核心癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙，是一種具有致殘性、終身性的疾病，它導(dǎo)致的功能障礙從各方面對(duì)個(gè)體、家庭、社會(huì)產(chǎn)生影響，腦癱的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)是2‰，在我國(guó)的發(fā)病率為2.48‰[1-2]。根據(jù)腦癱運(yùn)動(dòng)障礙的類型及癱瘓的部位將腦癱分為六型，分別是痙攣型四肢癱、痙攣型雙癱、痙攣型偏癱、不隨意運(yùn)動(dòng)型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型[1]。腦癱作為一種中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙、活動(dòng)受限癥候群，目前并未發(fā)現(xiàn)徹底根治腦癱的療法，僅僅是康復(fù)手段可以減輕腦癱的病理性表現(xiàn)。腦癱的預(yù)防與康復(fù)已經(jīng)成為世界性難題。

經(jīng)顱直流電(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)療法作為一種非入侵性的腦刺激技術(shù)，通過(guò)微弱持續(xù)的電流調(diào)節(jié)大腦目標(biāo)區(qū)域神經(jīng)元群的興奮性，改變大腦的活動(dòng)性，達(dá)到促進(jìn)治療的目的[3]。經(jīng)顱直流電刺激裝置由一個(gè)低水平電流刺激器(電壓為9V)和兩個(gè)表面電極組成，一個(gè)是目標(biāo)電極，一個(gè)是參照電極，兩個(gè)電極通過(guò)浸泡在鹽水中的海綿將直流電輸送到頭皮和腦外區(qū)域，電流在兩個(gè)電極之間流動(dòng)，引起神經(jīng)元膜的去極化或超極化，引起神經(jīng)元興奮性的改變，神經(jīng)元興奮性的改變引起大腦皮層興奮性的改變[4]。這一技術(shù)在過(guò)去的幾十年里面在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域引起極大的關(guān)注。本文主要從作用機(jī)制、康復(fù)療效、影響療效的因素以及安全性等方面綜述經(jīng)顱直流電療法在腦癱兒童康復(fù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 tDCS 的作用機(jī)制

tDCS 的作用機(jī)制未完全清楚，普遍認(rèn)為電流在陽(yáng)極和陰極之間的流動(dòng)會(huì)對(duì)受刺激區(qū)域下神經(jīng)元的靜息膜電位產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，可能與神經(jīng)回路中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression, LTD)有關(guān)[5]。LTP/LTD效應(yīng)是大腦可塑性的關(guān)鍵機(jī)制，尤其在學(xué)習(xí)和記憶方面[6]。在陽(yáng)極的刺激下，神經(jīng)元的興奮性通常增加，細(xì)胞膜去極化，而在陰極的情況下，興奮性下降，從而產(chǎn)生超極化，但是電流方向和電流強(qiáng)度的變化可以使其效果發(fā)生逆轉(zhuǎn)。研究顯示tDCS還可以通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)內(nèi)和皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元來(lái)改變大腦的興奮性[7-8]。

tDCS單次刺激20min后的效果可以維持至少1h，所以作用機(jī)制不僅僅歸為神經(jīng)元的變化[9]。進(jìn)一步的研究表明，tDCS會(huì)引起刺激區(qū)域血流量的增加，離子濃度的局部變化、跨膜蛋白的特殊變化以及氫質(zhì)子濃度的微小變化[10]。另外多項(xiàng)研究都顯示tDCS 的興奮作用至少部分是通過(guò)γ-氨基丁酸能活性的顯著降低和谷氨酸受體的促進(jìn)而介導(dǎo)的，但陰極tDCS 可能是通過(guò)谷氨酸能系統(tǒng)興奮的降低來(lái)介導(dǎo)的[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)化學(xué)變化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能的改變[13]，多種動(dòng)物和人類研究中得到證實(shí)，tDCS的學(xué)習(xí)鞏固可能是由兒茶酚胺能遞質(zhì)介導(dǎo)的[14-16]，尤其是腎上腺素能遞質(zhì)，是兒茶酚胺能作用N-甲基-D-天冬氨基酸受體的依賴性受體[17]，這是tDCS產(chǎn)生長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵。

有研究報(bào)道腦癱患兒的皮質(zhì)下活動(dòng)減少，皮質(zhì)感覺(jué)回路受到了損害，運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性降低[18]，大腦半球中NAA(N-乙酰天門(mén)冬氨酸)含量明顯低于正常兒童[19]。2017 年P(guān)aradee 等[20]經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(Ml)的陽(yáng)極tDCS 治療后，痙攣型腦癱患兒左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)中幾種腦代謝物NAA(N-乙酰天門(mén)冬氨酸)、Cho(膽堿)、MI(肌醇) 及Glx(γ-氨基丁酸的前體)濃度顯著增高。而NAA 被認(rèn)為是突觸過(guò)程的神經(jīng)元功能的標(biāo)志物，MI 則被認(rèn)為是一種神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記物，提示這些物質(zhì)的增加與腦癱運(yùn)動(dòng)功能呈正相關(guān)[21],Glx 活性增強(qiáng)則提示神經(jīng)激活和代謝的增加[22],證實(shí)陽(yáng)極tDCS 可以提高腦癱患兒大腦運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性。

2 tDCS 在腦癱兒童康復(fù)中的應(yīng)用

2.1 腦癱兒童運(yùn)動(dòng)障礙 運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢(shì)異常是腦癱兒童最主要的表現(xiàn)，這直接影響到腦癱兒童的日常生活能力，從而影響腦癱兒童的生活質(zhì)量。目前有關(guān)tDCS 對(duì)腦癱兒童的治療大都是tDCS 結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提升腦癱兒童的運(yùn)動(dòng)功能，從而達(dá)到提高康復(fù)治療效果的目的。

2.1.1 粗大運(yùn)動(dòng)功能 腦癱兒童的步行能力一直是家長(zhǎng)最為關(guān)心的問(wèn)題之一，其與患兒的生命長(zhǎng)度和生存質(zhì)量密切相關(guān)。Grecco等[23]研究報(bào)道陽(yáng)極tDCS(1mA) 刺激5～10歲痙攣型腦癱兒童初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，結(jié)合其他的步行訓(xùn)練可以改善腦癱兒童的步行能力和平衡能力。Grecco等[24]又經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)陰極(1mA)小腦區(qū)(枕骨隆突下1cm)tCDS刺激結(jié)合跑步機(jī)訓(xùn)練則可以使共濟(jì)失調(diào)型腦癱兒童在其平衡能力上取得改善，其結(jié)果優(yōu)于單純的跑步機(jī)訓(xùn)練。

2.1.2 精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能 手功能障礙是腦癱兒童常見(jiàn)的障礙，多表現(xiàn)為拇指內(nèi)收、抓、握、捏異常，使得患兒穿脫衣服、進(jìn)食、如廁、書(shū)寫(xiě)等活動(dòng)受限。Moura[25]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)極tDCS(1mA)刺激6～12歲痙攣型偏癱兒童偏癱側(cè)對(duì)側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(Ml)結(jié)合上肢功能訓(xùn)練比單純的進(jìn)行上肢訓(xùn)練可以更顯著地提高偏癱型腦癱患兒的上肢功能。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)單純的陽(yáng)極tDCS(1.5mA)同樣可以改善痙攣型偏癱腦癱兒童的手功能[26]，另外有兩項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)陰極tDCS(1.5mA)刺激7～21歲的痙攣型偏癱兒童偏癱側(cè)對(duì)側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(Ml)與手功能訓(xùn)練同樣提升了參與腦癱患兒的手功能[27-28]。

2.1.3 肌張力 肌張力是維持身體各種姿勢(shì)及正?；顒?dòng)的基礎(chǔ)，是進(jìn)行各種復(fù)雜活動(dòng)的必要條件，肌張力異常主要包括肌張力增高(包括痙攣和僵持)、肌張力降低和肌張力障礙[29]。腦癱兒童大都存在各種各樣的肌張力異常，痙攣?zhàn)畛Ｒ?jiàn)，這是影響腦癱兒童康復(fù)訓(xùn)練效果的重要因素之一。目前對(duì)腦癱兒童肌張力異常并沒(méi)有完全根治的有效方法。臨床上的康復(fù)治療師主要是通過(guò)康復(fù)手法或者是其他的康復(fù)治療技術(shù)，降低肌張力異常對(duì)訓(xùn)練的影響。研究表明單純的陽(yáng)極tDCS 刺激(無(wú)論是否結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)都可以改善痙攣型腦癱兒童上肢痙攣狀況[20，30]。tDCS 因其簡(jiǎn)便的特性，可以在訓(xùn)練的同時(shí)進(jìn)行佩戴，如若在佩戴時(shí)可以降低肌張力對(duì)康復(fù)效果的影響，相信對(duì)腦癱兒童的康復(fù)具有積極的意義。雖然也有文獻(xiàn)報(bào)道了置于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(Ml)的陰極和陽(yáng)極tDCS 刺激都可以改善腦癱兒童的肌張力障礙，但在陽(yáng)極tDCS 刺激治療肌張力障礙的6人中5人病情惡化，陰極tDCS 也有加重患兒病情的報(bào)道[31-32]。此外之前的有關(guān)tDCS 對(duì)腦癱兒童粗大運(yùn)動(dòng)功能和手功能的改善，雖沒(méi)有明確的對(duì)參與者的肌張力進(jìn)行評(píng)估，但考慮其活動(dòng)能力和功能的提高，也從一定程度上提示對(duì)腦癱患兒肌張力異常的改善。

2.2 其他障礙 除了運(yùn)動(dòng)障礙以外，多數(shù)的腦癱兒童還伴隨有各種各樣的其他問(wèn)題，包括智力障礙、語(yǔ)言障礙、癲癇、心理行為異常、聽(tīng)覺(jué)障礙、視覺(jué)障礙等，這對(duì)腦癱兒童的生存質(zhì)量有著重要的影響。目前有關(guān)tDCS 對(duì)腦癱兒童智力障礙、癲癇和行為異常的研究尚未報(bào)道，但是有研究指出tDCS 可以提高健康人、帕金森、老年癡呆和腦卒中人群的認(rèn)知功能[6，33]。如今關(guān)于腦癱兒童進(jìn)行tDCS刺激的所有研究均排除伴發(fā)癲癇的兒童，但是多項(xiàng)報(bào)道指出tDCS可以治療癲癇，而且只有1例誘發(fā)腦癱兒童癲癇的報(bào)道，所以tDCS 對(duì)腦癱兒童癲癇的治療有待我們進(jìn)一步深入研究[34-35]。80%的腦癱兒童都具有不同程度的言語(yǔ)障礙，主要包括言語(yǔ)發(fā)育遲緩、發(fā)音器官功能障礙、流涎、咀嚼、吞咽等問(wèn)題。2016 年Vania等[36]發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極tDCS 刺激Broca 區(qū)結(jié)合言語(yǔ)訓(xùn)練可以使痙攣型腦癱患兒獲得的正確輔音和音素的模仿次數(shù)增多，也有研究報(bào)道指出tDCS刺激可以改善腦卒中患者的吞咽障礙和失語(yǔ)癥[33]，tDCS對(duì)腦癱兒童語(yǔ)言功能的影響仍需大量的實(shí)驗(yàn)探明。

3 影響tDCS 對(duì)腦癱兒童康復(fù)效果的因素

多項(xiàng)研究表明刺激部位、電極選擇、電極片大小、電流強(qiáng)度、刺激周期及是否結(jié)合其他康復(fù)手段均能影響tDCS的效果。目前大部分都是將tDCS陽(yáng)極作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)，但應(yīng)該放置在受影響較小的一側(cè)還是放在受影響較大的一側(cè)存在爭(zhēng)議。有神經(jīng)生理學(xué)分析顯示，即使腦癱患兒的大腦病變?yōu)閱蝹?cè)，其皮質(zhì)興奮性也會(huì)發(fā)生整體性的改變[37]，所以無(wú)論你刺激大腦皮層的任何部位，都會(huì)使得整個(gè)大腦皮層的興奮性發(fā)生變化，達(dá)到提高訓(xùn)練效果的目的，這能從一定程度上解釋為何兩種放置方法都取得了一定的效果，但是關(guān)于兩種方式的療效對(duì)比尚未有報(bào)道。

關(guān)于陰極和陽(yáng)極的作用，目前研究人員的普遍觀點(diǎn)是陽(yáng)極tDCS可以提升大腦皮層興奮性，陰極tDCS 可以抑制其興奮性。但是Moliadze等[38]通過(guò)對(duì)19 例健康兒童和青少年的左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行陽(yáng)極或陰極tDCS處理探究發(fā)現(xiàn)：1mA陽(yáng)極和陰極tDCS均可顯著增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)振幅，并且可以維持1h以上；但是0.5mA陽(yáng)極刺激則沒(méi)有產(chǎn)生任何效果，而0.5 mA陰極tDCS卻降低了皮質(zhì)脊髓興奮性。不止一篇文獻(xiàn)報(bào)道tDCS 刺激強(qiáng)度在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知領(lǐng)域有非線性依賴效應(yīng)，單純電流強(qiáng)度的增強(qiáng)并不會(huì)得到更好的效果[39-40]。2016 年Grecco 等[41]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)MEP(運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位)的變化和皮質(zhì)下?lián)p傷是陽(yáng)極tDCS 聯(lián)合步態(tài)訓(xùn)練產(chǎn)生良好效果的重要因素。此外有研究報(bào)道tDCS只能到達(dá)大腦皮層區(qū)域，不能直接誘導(dǎo)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，故tDCS需要搭配運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練任務(wù)一起使用，可以在訓(xùn)練前啟動(dòng)大腦回路，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練效果[42]。但是同樣有研究報(bào)道稱單純tDCS也可以改善腦癱患兒功能[26]。目前關(guān)于單純的tDCS治療與tDCS治療配合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練之間效果對(duì)比的研究尚未有報(bào)道。

4 經(jīng)顱直流電療法在腦癱兒童康復(fù)中使用的安全性

經(jīng)顱直流電在腦癱兒童的研究中，其適應(yīng)癥主要是存在運(yùn)動(dòng)障礙的兒童，其他障礙如肌張力異常、語(yǔ)言障礙也見(jiàn)少數(shù)報(bào)道[23-25,30,36]。禁忌癥主要是近一年內(nèi)有手術(shù)史和神經(jīng)阻滯史者，腦內(nèi)植入金屬物者，有畸形者，有癲癇史者[23,25]。目前tDCS 對(duì)兒童人群的強(qiáng)度范圍為0.3～2mA(最常見(jiàn)為1mA)，持續(xù)時(shí)間多為20min[43]。Andrade等[44]曾針對(duì)經(jīng)顱直流電刺激對(duì)5～12 歲兒童的可行性，耐受性和短期不良反應(yīng)進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)tDCS 主要副作用是刺痛(28.6%)、瘙癢(28.6%)、急性情緒變化(42.9%)和煩躁不安(35.7%)，其中大部分為輕度。也有研究預(yù)估2mA 的電流兒童也能夠很好地耐受[45]。在一篇有關(guān)tDCS在小兒運(yùn)動(dòng)障礙的Mate分析中也取得了類似的結(jié)果，進(jìn)一步確認(rèn)了tDCS在腦癱患兒中使用的安全性。但是2017 年有學(xué)者發(fā)表了1 例陰極tDCS 誘發(fā)癲癇的臨床報(bào)道，并且他預(yù)測(cè)隨著tDCS在腦癱兒童中應(yīng)用的增多，tDCS誘發(fā)癲癇的頻率也會(huì)增多[40]。有文獻(xiàn)報(bào)道陰極tDCS可以減輕兒童癲癇的發(fā)病強(qiáng)度和發(fā)病頻率[46-47]。但是目前針對(duì)腦癱患兒運(yùn)動(dòng)功能的tDCS 都會(huì)排除癲癇，這值得引起各位學(xué)者和臨床工作者的注意，促使我們更加詳盡的研究。此外目前有關(guān)tDCS 對(duì)腦癱患兒康復(fù)效果的研究最長(zhǎng)的時(shí)間僅僅有6個(gè)月，無(wú)法探明其是否存在更深入的、潛伏的、長(zhǎng)期的對(duì)大腦有害的神經(jīng)生物學(xué)影響。

5 小結(jié)

腦癱的康復(fù)方法一直是臨床工作者和學(xué)術(shù)研究人員多年探討的問(wèn)題。目前有關(guān)tDCS 在腦癱患兒中應(yīng)用的研究主要集中在西方國(guó)家，我國(guó)目前相關(guān)的報(bào)道很少。近些年來(lái)，大部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS在腦癱的治療方面取得了良好的效果，為腦癱的治療與研究提供了新的手段，同時(shí)也為tDCS在腦癱兒童中的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。目前tDCS在腦癱康復(fù)中目標(biāo)電極的選擇、刺激部位及電流強(qiáng)度的意見(jiàn)并不統(tǒng)一。正確的強(qiáng)度是在保證安全的情況下達(dá)到治療效果的重要因素，在現(xiàn)有的研究中腦癱兒童使用的強(qiáng)度范圍是0.3～2mA，其中使用最多的是1mA，在保證安全和效果的前提下建議強(qiáng)度在0.5～1.5mA 之間。電極的選擇大多是陽(yáng)極作為目標(biāo)電極，陰極作為參照電極。介入年齡一般要求在6歲及以上。介入的時(shí)機(jī)和介入目的相關(guān)，在沒(méi)有禁忌癥的情況下，以改善粗大運(yùn)動(dòng)功能和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能為目的，一般要求兒童的腦癱粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)(Gross Motor Function Classification System, GMFCS)在Ⅲ級(jí)及以上，并且能聽(tīng)懂簡(jiǎn)單指令；以改善肌張力異常為目的則要求存在肌張力異常且沒(méi)有攣縮者；以改善構(gòu)音障礙為目的，則要求其存在語(yǔ)言障礙且沒(méi)有構(gòu)音器官的器質(zhì)性病變。但為求得到最佳的治療效果，tDCS在腦癱兒童中使用的目標(biāo)電極、最佳刺激部位、最合適的電流強(qiáng)度、介入年齡、介入時(shí)機(jī)、適應(yīng)癥和禁忌癥，仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。tDCS針對(duì)腦癱患兒的臨床設(shè)計(jì)也存在些許不足，納入的患兒多為痙攣型腦癱，其他類型的患兒偏少，缺乏長(zhǎng)期的跟蹤隨訪。為了進(jìn)一步明確tDCS在腦癱患兒中的治療效果，需要更多的研究人員及患兒參與進(jìn)來(lái)，同時(shí)與磁共振波譜等技術(shù)相結(jié)合，以求得到更加直觀、可信的結(jié)果，為進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)，從而形成一個(gè)針對(duì)腦癱患兒tDCS治療通用的標(biāo)準(zhǔn)，彌補(bǔ)理論和實(shí)踐的缺陷。