甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的處理態(tài)度和診療現(xiàn)狀

李云雪 王剛 孫備 左倩 綜述 武林楓 審校

甲狀腺癌作為女性發(fā)病率排名第五位的惡性腫瘤，近年來在世界各地的發(fā)病率增長速度很快，預計到2030年，它將躍升成為女性第二大高發(fā)癌癥[1]。按照病理類型劃分，甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid carcinoma，DTC)、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌，DTC又可細分為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲狀腺濾泡狀癌。在甲狀腺癌的各類病理類型中，PTC的數(shù)量最為龐大，除了少數(shù)如高細胞型、彌漫硬化型、柱狀細胞型等具有侵襲性的病理亞型以外，大多數(shù)PTC均為經(jīng)典型。對數(shù)量龐大的PTC患者，應采用何種確診手段及治療方式，現(xiàn)如今仍是眾人爭論的焦點。

1 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對疾病的影響

在PTC中，最為常見的轉(zhuǎn)移方式是經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，早前便有研究發(fā)現(xiàn)，即使是臨床頸部淋巴結(jié)陰性(cN0)的PTC患者其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Central lymph node metastasis，CLNM)率也可達15.9%～53%[2-4]。存在CLNM的PTC患者死亡率高于DTC的整體死亡率，同時局部復發(fā)率也增高，這可能與腫瘤的不完全切除有關(guān)[5]。Mehanna等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在PTC中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復發(fā)率占總復發(fā)率的80%，而且對于偶發(fā)組而言，非偶發(fā)組面臨著更高的復發(fā)率。Liu等[7]研究也表明，PTC的微轉(zhuǎn)移率可高達80%。一項薈萃分析的結(jié)果表明，接受甲狀腺全切術(shù)(Total thyroidectomy，TT)和預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(Prophylactic central neck dissection，pCND)的患者，局部復發(fā)率顯著降低[8]。另有一項薈萃分析結(jié)果也表明，單獨TT組的中央?yún)^(qū)復發(fā)率顯著高于TT合并pCND組，且在大于1 cm的PTC中，行pCND是必需的[9]。但同時也有文章指出，是否行pCND對術(shù)后5年的無瘤生存率并無影響，并不能為cN0的甲狀腺微小乳頭狀癌(Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)患者提供腫瘤學的益處[10]。

2 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

大多數(shù)對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性、年齡較小、腫瘤直徑較大是影響轉(zhuǎn)移的危險因素[11-12]，另外也有部分學者認為腺體外侵犯(Extrathyroidal extension，ETE)、多灶性腫瘤、總腫瘤直徑較大也可能影響腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13-14]。對Braf基因突變是否影響PTC的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，許多文章給出了不同的答案，Virk等[15]發(fā)現(xiàn)在存在Braf基因突變的PTMC患者中，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況更為多見，Alzahrani等[16-17]認為Braf基因突變與疾病的復發(fā)有關(guān)，而Zheng等[18]的研究結(jié)果則表明，Braf基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。在對腫瘤位置的研究中，Zhang等[19]認為，當腫瘤位于甲狀腺上1/3時側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lateral lymph node metastasis，LLNM)的可能性大于CLNM，Zheng等[18]則認為腫瘤位于甲狀腺峽部及甲狀腺下1/3時，發(fā)生CLNM的可能性大。

3 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷方法

3.1 彩超

彩超因其能夠評估淋巴結(jié)的大小、形狀、縱橫比、皮髓質(zhì)界限、血流信號、淋巴結(jié)門的位置和回聲等指標，且為無創(chuàng)性檢查，雖然近年來對彩超的準確性有一定的質(zhì)疑之聲，現(xiàn)如今仍是臨床診斷的首選。國內(nèi)外有關(guān)彩超評估淋巴結(jié)狀態(tài)的研究表明，不同機構(gòu)的彩超特異性和敏感性波動范圍較大，Zhao等[20]在研究了4 014例樣本后得出彩超評估淋巴結(jié)的靈敏度為33%～70%，特異性為84%～93%，和Wu等[21]的研究結(jié)果基本一致。Abboud等[22]統(tǒng)計得出的靈敏度稍高，但特異性較低，僅有65%，雖然彩超的特異度相對較高，但敏感度卻不盡人意。從淋巴結(jié)的分區(qū)劃分，當出現(xiàn)CLNM時，彩超的敏感性明顯低于LLNM，且不同研究機構(gòu)的敏感度和特異度差距較大，一方面可能是因為部分淋巴結(jié)的直徑較小，存在不夠典型或漏掃的現(xiàn)象，另一方面可能是因為彩超檢查的主觀性，結(jié)果會受到機器型號或操作者本人的影響。

自2009年Horvath等[23]首次提出甲狀腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)的概念以來，TI-RADS分級已經(jīng)逐漸被臨床醫(yī)師所接受并推薦，作為一種規(guī)范化的分級系統(tǒng)，它對彩超形成規(guī)范化、結(jié)構(gòu)化的報告具有重大意義，但由于各個國家和地區(qū)不同年代推出的TI-RADS版本紛亂復雜，具體評分標準有所差異[24-25]，我國一項研究就表明，2017年的美國放射學會甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)對1 cm以上的甲狀腺結(jié)節(jié)評估具有良好的效果，但對1 cm以下的結(jié)節(jié)評估效果不佳，這可能與PTC的一些彩超征象更加明顯有關(guān)[26]。因此，選擇哪種版本的TI-RADS對結(jié)節(jié)進行評估對彩超的準確性可能也有一定的影響。

3.2 超聲引導下淋巴結(jié)細針抽吸(Echo-guided fine needle aspiration of the lymph node，LN-FNA)

除彩超外，LN-FNA也是一種常用的檢查手段，其結(jié)果具有高敏感性(75%～85%)、低假陽性率(6%～8%)的優(yōu)點。但傳統(tǒng)的LN-FNA細胞學檢查容易出現(xiàn)標本取材數(shù)量不夠的現(xiàn)象，比例可高達20%，且LN-FNA的結(jié)果易受操作者和病理學家的雙重影響，極大考驗臨床工作者的經(jīng)驗與能力[27-28]。出現(xiàn)這種可能的原因有：(1)所取的淋巴結(jié)較小；(2)淋巴細胞浸潤干擾視野；(3)樣本內(nèi)存在壞死或囊性分泌物[29]。還有1992年由Pacinin等[30]首次提出的淋巴結(jié)細針抽吸法測定甲狀腺球蛋白，因該方法有著接近100%的敏感度和特異度，現(xiàn)已被推薦作為LN-FNA細胞學檢測的常規(guī)檢測方法[31]。但因為LN-FNA為有創(chuàng)性檢查，暫不作為臨床篩查的首選方式，可在淋巴結(jié)直徑>8 mm，懷疑轉(zhuǎn)移時行LN-FNA，也可作為甲狀腺全切術(shù)后診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助手段[1]。

3.3 磁共振或放射性檢查手段

在對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷中，CT平掃和增強CT與彩超相比的敏感性和特異性并無統(tǒng)計學差異[32-34]。18F脫氧葡萄糖-PET/CT對側(cè)方淋巴結(jié)的評估與彩超基本一致，但對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的評估能力甚至不如彩超[35]，僅對懷疑合并遠處轉(zhuǎn)移的患者行此項檢查。核磁在對淋巴結(jié)評估中表現(xiàn)也不理想[36]，可在懷疑甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移或腫瘤浸潤性生長時與彩超聯(lián)合進行診斷。

4 治療方法

4.1 頸淋巴結(jié)的處理原則

2015年ATA指南中對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的處理較為保守[1]，只推薦對CLNM的患者行治療性中央組淋巴結(jié)清掃。歐洲內(nèi)分泌外科學會詳細規(guī)定了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的方式及范圍，即采用完整切除或解剖的方式去除中央?yún)^(qū)的淋巴及纖維脂肪組織，同時保留空間中或周圍的重要神經(jīng)、大血管和臟器結(jié)構(gòu)，它包括了Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)，也可延伸至Ⅶ區(qū)，它可以是單側(cè)的，也可以是雙側(cè)的，也可以包括胸腺切除術(shù)，且右VI區(qū)的淋巴結(jié)因解剖位置較深的特點，在清掃右側(cè)VI區(qū)時應對淋巴結(jié)進行轉(zhuǎn)位，將神經(jīng)前后的淋巴結(jié)完全清除，以達到預防或治療的效果，此外，歐洲內(nèi)分泌外科學會還推薦對腫瘤處于T3或T4期、年齡大于45歲或小于15歲、男性、雙側(cè)或多發(fā)腫瘤、已知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者均可行常規(guī)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃[37]，中國甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC診治指南和PTC診斷與治療中國專家共識也都建議行pCND[38-39]。部分對行單側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的比較研究表明，在R0切除的情況下，單側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)清掃的術(shù)后復發(fā)率無統(tǒng)計學差異，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率單側(cè)明顯低于雙側(cè)，因此部分學者建議在低?；颊咧幸灶A防性單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙側(cè)清掃[40]。對側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的處理態(tài)度各版指南意見較為一致，不建議行預防性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，應在有明確影像學依據(jù)或病理學轉(zhuǎn)移證據(jù)時行改良根治性頸淋巴結(jié)廓清術(shù)，手術(shù)的范圍為Ⅱ～Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)及軟組織，且分區(qū)切除優(yōu)于單純切除受累淋巴結(jié)[37]。

4.2 術(shù)后并發(fā)癥

大多數(shù)研究表明術(shù)后的一過性低鈣血癥是最為常見的短期并發(fā)癥，且pCND組的發(fā)生率明顯高于單純行甲狀腺全切術(shù)組[41-43]，小部分研究表明兩組發(fā)生率無統(tǒng)計學差異[41]。這種暫時性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率在一部分研究中被轉(zhuǎn)化為了永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率[43]，但大部分研究結(jié)果仍支持兩組術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率相當[44]。此外，對于pCND是否能降低術(shù)后的局部復發(fā)率，許多大樣本數(shù)據(jù)的研究結(jié)果并不一致。Zhao等[8]認為pCND能明顯降低術(shù)后的局部復發(fā)率和I期患者的死亡率，但Yoo等[42]則認為PTMC的微觀顯微鏡下轉(zhuǎn)移并不能影響患者的腫瘤學預后。此外，選擇不同pCND的范圍也可以影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，對淋巴結(jié)陰性的患者行單側(cè)的pCND(保留對側(cè)氣管旁淋巴結(jié))術(shù)后2年中短期低鈣血癥發(fā)生率較低，腫瘤學預后相似，這種術(shù)式尤其適用于PTMC患者，故較多學者推薦對患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陰性的患者行保留對側(cè)氣管旁淋巴結(jié)的單側(cè)pCND以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[40，42，44]。

4.3 術(shù)后放射性碘治療(Radioactive iodine therapy，RAIT)

依據(jù)2015年ATA指南可知，當出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，應依據(jù)術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個數(shù)和最大直徑進行分組，低危組(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)≤5個且最大直徑<2 mm)不建議行RAIT；中危組(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)>5個、2 mm≤最大直徑<3 cm)可行輔助RAIT；高危組(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑≥3 cm)應常規(guī)行RAIT[1]。雖然術(shù)后低劑量RAIT的安全性很高[45]，但大多數(shù)學者認為PTC的發(fā)展過程緩慢，腫瘤生長不活躍，并不需要術(shù)后RAIT，這對患者的預后也沒有益處[46-47]，且Momesso等[48]研究表明，部分低危且未經(jīng)RAIT的患者TG水平下降更快，因此對低危組患者行RAIT需謹慎。

5 小結(jié)與展望

頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可直接影響患者的術(shù)后復發(fā)率和無瘤生存期，對不同的患者采取合理的檢查手段可以更準確的判定疾病的分期，以避免遺漏轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，方便臨床醫(yī)生選擇恰當?shù)氖中g(shù)方式和手術(shù)范圍，從而在降低術(shù)后并發(fā)癥的同時最大限度地降低患者的術(shù)后復發(fā)率，延長患者的無瘤生存期，并減少術(shù)后不必要的放射性治療，從而有利于患者的整體預后。