二甲雙胍與多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

趙穎欣 綜述 秦玲 審校

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。MM以老年人群多發(fā)[1]。近年來(lái)，針對(duì)其治療取得較大進(jìn)展，比如蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單抗類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、造血干細(xì)胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)等，為MM患者帶來(lái)福音，但仍是不可治愈的疾病[2-4]，原因之一是MM細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性[5]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的常用藥，近年來(lái)大量流行病學(xué)及臨床研究顯示，二甲雙胍對(duì)許多腫瘤細(xì)胞有明顯的抗癌活性，在體外，二甲雙胍對(duì)來(lái)自乳腺、結(jié)腸、卵巢、胰腺、肺和前列腺的癌細(xì)胞株有很強(qiáng)的抗增殖作用[6-9]。與服用其他抗糖尿病藥物相比，服用二甲雙胍的患者發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)性及癌癥相關(guān)死亡率更低[10-12]。二甲雙胍通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)依賴途徑、胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor，IGF)受體途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。通過(guò)二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制及MM的發(fā)病機(jī)制，我們推測(cè)二甲雙胍可能有抗MM的作用。

1 二甲雙胍與MM

1.1 通過(guò)LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路

二甲雙胍通過(guò)作用于線粒體呼吸鏈復(fù)合物I抑制氧化呼吸[13-14]，導(dǎo)致ATP合成下降，使AMP/ATP平衡向AMP傾斜，從而刺激磷酸腺苷蛋白激酶AMPK[15]。AMPK是體內(nèi)的能量調(diào)節(jié)器，與糖代謝、脂肪代謝、能量?jī)?chǔ)備及蛋白質(zhì)合成等正常的生理活動(dòng)有關(guān)，它與細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)有關(guān)[16]，通常需要腫瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1)的結(jié)合和磷酸化激活[17-18]。LKB1/AMPK通路通過(guò)抑制蛋白激酶B(AKt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路調(diào)控蛋白質(zhì)合成速率。二甲雙胍通過(guò)AMPK刺激mTOR的激活，調(diào)節(jié)和控制mTOR，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖控制[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道[20]，Akt在MM細(xì)胞系尤其是晚期MM細(xì)胞中呈高表達(dá)，它介導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤的增殖和對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。所以我們猜測(cè)二甲雙胍可能通過(guò)LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路抑制MM細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。

1.2 通過(guò)IGF受體途徑

胰島素/IGF-1不僅參與血糖的調(diào)控，而且通過(guò)與其受體(IGF-1R)結(jié)合參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程[21]，IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，通過(guò)胰島素受體底物，激活磷脂酰肌醇3激酶(P13K)和蛋白激酶B(Akt)，從而激活mTOR。P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和凋亡中發(fā)揮重要作用[22]。二甲雙胍通過(guò)抑制肝糖異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，降低血清胰島素水平，誘導(dǎo)血液中IGF濃度降低和IGF受體的表達(dá)減少，從而抑制P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路，將MM細(xì)胞周期阻滯于G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[15，23-24]。胰島素或IGF是MM細(xì)胞增殖的重要生長(zhǎng)因子，二甲雙胍減少其表達(dá)，抑制IGF-1R/P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗MM細(xì)胞增殖的作用。另有研究表明[25]，抑制作用呈時(shí)間-劑量依賴，時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，抑制效果就越顯著。

1.3 通過(guò)白介素-6(IL-6)信號(hào)抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖

IL-6信號(hào)在多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性淀粉樣變性、細(xì)胞因子釋放綜合征等多種疾病中起到重要作用。細(xì)胞因子IL-6是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子，它是惡性漿細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的中心。進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致MM細(xì)胞增生。IL-6與IL-6R結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3，增加抗凋亡蛋白MCL1、BCLXL和PIM1的表達(dá)。MCL1是BCL2家族成員之一，是MM細(xì)胞中重要的抗凋亡蛋白，與不良預(yù)后有關(guān)[26]。STAT3在多發(fā)性骨髓瘤、白血病、胃癌、頭頸部鱗癌等腫瘤中異常表達(dá)和活性增強(qiáng)[27]。有學(xué)者觀察到二甲雙胍通過(guò)AMPK、mTOR、miR34a在轉(zhuǎn)錄水平上特異性降低IL-6R的表達(dá)，抑制IL-6活化STAT3，抑制STAT信號(hào)通路，下調(diào)BCL-2、CyclinD1，上調(diào)P21蛋白活性，進(jìn)而抑制MM細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡[28-29]。

2 二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合使用

2.1 二甲雙胍與硼替佐米

硼替佐米是一種新型蛋白酶體抑制劑，MM患者早期應(yīng)用可得到良好的緩解。新診斷的MM患者腫瘤基因表達(dá)譜表明，編碼葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(Grp78)的HSPA5基因表達(dá)與臨床對(duì)硼替佐米的反應(yīng)降低有關(guān)[23]。Grp78在激活未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)中必不可少，通過(guò)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)的完整性，促進(jìn)腫瘤保護(hù)性自噬[30]。編碼Grp78的HSPA5過(guò)表達(dá)促進(jìn)了許多腫瘤細(xì)胞增殖，并與不良反應(yīng)有關(guān)[31-33]。Jagannathan等[34]報(bào)道，Grp78促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并激活P13k/Akt通路，二甲雙胍阻止Grp78啟動(dòng)受體的激活，抑制P13k/Akt通路，并抑制UPR的激活，經(jīng)過(guò)葡萄糖剝奪引起細(xì)胞死亡。二甲雙胍和硼替佐米聯(lián)合治療抑制UPR對(duì)Grp78的影響，阻礙腫瘤細(xì)胞保護(hù)性自噬，增加硼替佐米的治療反應(yīng)，減少耐藥，改善治療效果。相關(guān)研究報(bào)道二甲雙胍抑制Akt/mTOR的磷酸化及生物素MCL-1表達(dá)，有效抑制Grp78表達(dá)，通過(guò)干擾自噬而增強(qiáng)硼替佐米的治療效果[35-36]。

另外，病史較長(zhǎng)的2型糖尿病可引起周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)同時(shí)合并MM應(yīng)用硼替佐米治療，可能引起周?chē)窠?jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)加大[37]，硼替佐米誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變呈劑量依賴性，減少用藥劑量可以減緩病變，二甲雙胍不僅可以更好的控制血糖，還可以減少硼替佐米劑量，減緩神經(jīng)病變的發(fā)展及惡化[34]。

2.2 二甲雙胍與馬法蘭

腫瘤細(xì)胞是高代謝活動(dòng)的，需要更多能量來(lái)維持生長(zhǎng)。有文章介紹烷化劑馬法蘭引起MM細(xì)胞間發(fā)生鏈間交聯(lián)，受損傷的腫瘤細(xì)胞需要更多能量來(lái)修復(fù)損傷抵抗凋亡。二甲雙胍通過(guò)影響呼吸鏈上的電子傳遞，減少ATP產(chǎn)生，不僅影響未受損的腫瘤細(xì)胞的生命活動(dòng)，還阻礙已受損細(xì)胞的DNA修復(fù)，通過(guò)干擾腫瘤的新陳代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。該作者采用CCK-8法檢測(cè)二甲雙胍使用前后馬法蘭對(duì)MM RPMI8226細(xì)胞化療效應(yīng)的變化，結(jié)果顯示加用二甲雙胍后，馬法蘭對(duì)MM RPMI8226細(xì)胞的抑制率明顯增加，且隨著馬法蘭濃度的增加，抑制作用增強(qiáng)，通過(guò)彗星實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍促進(jìn)馬法蘭誘導(dǎo)的DNA損傷，并在DNA損傷急需修復(fù)時(shí)減少ATP濃度，阻礙MM細(xì)胞修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而增強(qiáng)化療效應(yīng)[36]。

2.3 二甲雙胍與地塞米松

地塞米松屬于腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，其有抗炎、抗過(guò)敏、抗休克及免疫抑制作用，常與其他藥物聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Zi等[24]通過(guò)免疫組化方法顯示二甲雙胍聯(lián)合地塞米松比二者單獨(dú)應(yīng)用更能減小MM的腫瘤體積，且更能激活Caspase3，抑制Mcl-1，二者協(xié)同發(fā)揮抗MM作用。Cunha Júnior等[38]也表示在體內(nèi)外，二甲雙胍和地塞米松聯(lián)合使用，通過(guò)TSC2磷酸化，減少Akt/mTOR信號(hào)來(lái)抑制細(xì)胞增殖。

3 小結(jié)與展望

二甲雙胍作為降糖藥治療2型糖尿病已有許久歷史，近些年來(lái)許多研究證明它可以通過(guò)不同的信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。流行病學(xué)研究表明，一部分接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者表現(xiàn)出較低的癌癥風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡率。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)具有進(jìn)展為MM的風(fēng)險(xiǎn)，有研究示使用二甲雙胍4年或4年以上，可以延緩合并MGUS的2型糖尿病患者進(jìn)展為MM等惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[39]。本文敘述二甲雙胍通過(guò)LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路、IGF受體途徑、IL-6信號(hào)途徑抑制MM進(jìn)展，主要抑制AMPK、Akt、mTOR的表達(dá)，從分子水平上促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡。關(guān)于MM的治療，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單抗類(lèi)藥物等仍是臨床常用藥，對(duì)于合并2型糖尿病的多發(fā)性骨髓瘤患者來(lái)說(shuō)，協(xié)同使用二甲雙胍或許是不錯(cuò)的選擇，關(guān)于二甲雙胍抗腫瘤方面目前仍處于基礎(chǔ)研究，大量臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果尚未公布，因此二甲雙胍有望成為新的抗多發(fā)性骨髓瘤的聯(lián)合用藥，為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)福音。