植物化學(xué)物在癌癥化學(xué)預(yù)防中的作用

果思伽 綜述 劉家仁 審校

癌癥是中國(guó)及世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題和主要死亡原因之一。據(jù)報(bào)道，2015年在中國(guó)有預(yù)計(jì)429.2萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和281.4萬(wàn)癌癥死亡病例，其中以肺癌最為常見，其次是消化道腫瘤如胃癌和食管癌等[1]。癌癥的病因還未完全清楚，雖然各種癌癥療法包括藥物靶向治療可以改善癌癥患者的生存質(zhì)量和生存期，但是晚期轉(zhuǎn)移癌仍然很難治愈。尋找癌癥有效的防治手段，特別是癌癥預(yù)防是目前當(dāng)務(wù)之急。多數(shù)癌癥可以通過(guò)改變行為習(xí)慣進(jìn)行預(yù)防，如健康的飲食習(xí)慣可以降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。癌癥化學(xué)預(yù)防目前已經(jīng)引起科學(xué)家和學(xué)者的廣泛關(guān)注和研究。

癌癥化學(xué)預(yù)防指使用藥劑或天然植物化學(xué)物來(lái)抑制、延緩或逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。通過(guò)大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究表明，水果、蔬菜和谷物中的植物化學(xué)物在癌癥的化學(xué)預(yù)防中起到越來(lái)越重要的作用[4-9]。因此，本文將對(duì)天然存在的主要植物化學(xué)物在癌癥化學(xué)預(yù)防中的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 與癌癥預(yù)防有關(guān)的主要植物化學(xué)物

1.1 類胡蘿卜素

類胡蘿卜素是具有抗氧化特性的脂溶性天然色素，主要包括β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素等，已經(jīng)顯示出多種抗癌活性[10-11]。如葉黃素是有效的抗氧化劑，對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥性疾病起到保護(hù)作用[12]。β-紫羅蘭酮是β-胡蘿卜素的端環(huán)類似物，作為環(huán)狀類異戊二烯化合物(含有共同的前體物質(zhì)-甲羥戊酸)的代表，廣泛分布于植物的次級(jí)代謝產(chǎn)物中[5]。β-紫羅蘭酮可以抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)如乳腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等，因而顯示出很強(qiáng)的抗癌活性[13-16]。

1.2 酚類化合物

酚類化合物根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可以被分為4大類，即單酚、多酚、芳香酸和酪醇酯。據(jù)報(bào)道[17]，大多數(shù)植物單酚和多酚都可以通過(guò)抑制血管的生成等途徑來(lái)抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。

黃酮類化合物(Flavonoids)是具有抗氧化活性的酚類化合物，主要來(lái)源于水果、蔬菜、谷物和其他植物性食物。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可以將其分類為黃酮醇、黃酮、黃烷醇、黃烷酮、花青素和異黃酮等[18]，例如槲皮素(Quercetin)是一種主要存在于蘋果和洋蔥中的黃酮類化合物，攝入后在胃腸道中被水解和吸收，表現(xiàn)出多種生物活性，如抗氧化、抗炎和抗癌等[19]。姜黃素(Curcumin)來(lái)源于姜黃草的根莖，是一種可以抑制炎癥和多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的疏水性多酚[20]。由于其共軛雙鍵的存在，姜黃素作為有效的電子供體，可以滅活活性氧等生物活性物質(zhì)，而表現(xiàn)出抗氧化活性[21]。白藜蘆醇(Resveratrol)是一種天然的二苯乙烯，是另一種非黃酮類的多酚植物化合物。主要存在于葡萄、藍(lán)莓、桑椹和花生中，通常以順式和反式異構(gòu)體形式存在，具有抗糖化、抗氧化、抑制炎癥和抗腫瘤等作用[22]。

1.3 有機(jī)硫化合物

有機(jī)硫化合物是指分子中含有硫化物的有機(jī)化合物，主要存在于蔥屬類蔬菜，如大蒜、洋蔥、韭菜和香蔥等。有機(jī)硫化合物主要包括蒜氨酸(Allicin)、二烯丙基硫化物(DAS)、二烯丙基二硫化物(DADS)等，通過(guò)調(diào)節(jié)各種信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[23-24]。其中DADS是從大蒜中分離出來(lái)的揮發(fā)性淡黃色液體，由大蒜素分解后而產(chǎn)生，具有抗氧化活性和多種抗癌活性[25]。

1.4 生物堿

生物堿是一類含有氮和雜環(huán)的植物化學(xué)物質(zhì)，主要通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[26]。例如α-茄堿是甾體類生物堿的一種成分，主要存在于馬鈴薯塊莖或茄屬植物中，可對(duì)多種癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡產(chǎn)生影響[27]。

2 植物化學(xué)物預(yù)防腫瘤作用的可能機(jī)制

2.1 抗氧化作用

生物體正常功能主要依賴于細(xì)胞氧化還原反應(yīng)過(guò)程，這一過(guò)程涉及到氧化劑和抗氧化劑之間的調(diào)節(jié)平衡。植物化學(xué)物可通過(guò)非酶促機(jī)制和清除自由基來(lái)避免對(duì)生物大分子如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等的氧化損傷，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤的作用[28]。在腹水瘤小鼠模型中[29]，莧菜葉乙醇提取物通過(guò)增加抗氧化酶系統(tǒng)如CAT和SOD等功能來(lái)對(duì)抗小鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠的生存期。有研究報(bào)道，100 g鮮蘋果提取物的總抗氧化能力相當(dāng)于1.5 g維生素C的抗氧化能力，而且還顯著地抑制結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞和HepG2細(xì)胞增殖[30]。在大鼠乳腺癌模型中，鮮蘋果多酚提取物也顯著地抑制由二甲基苯并蒽(DMBA)誘導(dǎo)大鼠乳腺癌的形成，呈現(xiàn)明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系[6]。在另一個(gè)大鼠乳腺癌模型中，β-紫羅蘭酮飲食可以增加血漿酶抗氧化劑(SOD，GP-x和GR)和非酶抗氧化劑(GSH)水平，從而減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，來(lái)抑制DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生[13]。在大鼠胃內(nèi)給予紅松種子多酚提取物可增加SOD和GSH的水平，并降低丙二醛(MDA)含量，從而抑制γ射線引起的氧化損傷作用[31]。

2.2 阻滯腫瘤細(xì)胞周期

Shin等[32]發(fā)現(xiàn)大蒜提取物以劑量依賴的方式抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖，其細(xì)胞周期被阻滯在G2/M期，并伴有細(xì)胞周期蛋白Cyclin B1的表達(dá)下調(diào)。Khan等[33]發(fā)現(xiàn)用蘆丁(Rutin)處理人宮頸癌C33A細(xì)胞可誘導(dǎo)其細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，激活Caspase-3，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞凋亡。甘草中的黃酮類化合物L(fēng)CC以劑量和時(shí)間依賴性抑制食管癌ESCC細(xì)胞的增殖，將其周期阻滯在G1期，并誘導(dǎo)Cyclin D1表達(dá)降低以及P21和P27水平的增加[34]。紅樹莓提取物不僅以劑量依賴方式誘導(dǎo)肝癌SMMC-7721細(xì)胞周期停滯在S期，也下調(diào)Cyclin A及CDK2的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖[35]。β-紫羅蘭酮也是通過(guò)將胃癌SGC-7901細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期和下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1和D1、Cdk4和P27來(lái)抑制SGC-7901細(xì)胞增殖和DNA合成[15]。在蘋果多酚提取物降低大鼠乳腺癌形成的模型中，蘋果多酚不僅抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)，而且還呈劑量-反應(yīng)性地抑制Cyclin D1的表達(dá)[6]。同樣在β-紫羅蘭酮抑制大鼠乳腺癌形成的模型中，β-紫羅蘭酮不僅以劑量依賴性降低乳腺腫瘤細(xì)胞的PCNA蛋白的表達(dá)，而且影響乳腺腫瘤細(xì)胞表達(dá)Cyclin D1。這些結(jié)果表明，植物化學(xué)物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制，主要是通過(guò)阻滯腫瘤細(xì)胞周期來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，植物化學(xué)物預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展，離不開對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期的調(diào)控。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡

來(lái)自大蒜的主要生物活性成分DADS可通過(guò)抑制乳腺癌TNBC細(xì)胞β-catenin信號(hào)途徑來(lái)降低Bcl-2蛋白表達(dá)并增加Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡并抑制增殖[36]。經(jīng)槲皮素處理后可通過(guò)誘導(dǎo)凋亡來(lái)抑制黑色素瘤A375SM細(xì)胞增殖，DAPI染色顯示染色質(zhì)濃縮的細(xì)胞凋亡也呈劑量依賴性增加，且相關(guān)蛋白如Bax、P-JNK、P-p38和P-ERK1/2的表達(dá)增加，及Bcl-2表達(dá)降低[37]。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，經(jīng)AO/EB染色或PI/FITC-Annexin V染色后β-紫羅蘭酮處理的胃癌SGC-7901細(xì)胞中早期凋亡和晚期凋亡細(xì)胞比例明顯地增加，這不僅引起B(yǎng)ax/Bcl-2的比例增加，也活化Cleaved-caspae-3蛋白；在乳腺癌MCF-7的細(xì)胞中，β-紫羅蘭酮也呈劑量依賴方式抑制PCNA和Bcl-2蛋白表達(dá)，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[38]。紅樹莓多酚提取物顯著抑制由二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的大鼠肝損傷，并通過(guò)誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)抑制肝細(xì)胞腫瘤的發(fā)生[4，39]。曼越橘多酚提取物能夠抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖和裸鼠SGC-7901細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)，其原因不僅是抑制移植瘤細(xì)胞中的PCNA蛋白的表達(dá)，也可能是誘導(dǎo)移植瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[40]。同樣蘋果多酚提取物抑制大鼠乳腺癌的發(fā)生，不僅是通過(guò)抑制乳腺腫瘤細(xì)胞PCNA和Bcl-2蛋白的表達(dá)，而且是誘導(dǎo)凋亡并促進(jìn)Bax蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[6]。因此，植物化學(xué)物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡在預(yù)防腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著很重要的作用。

2.4 抑制NF-κB等炎性途徑

前炎性核因子κB(NF-κB)是參與先天免疫和炎癥的重要分子之一，并已成為內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子之一。炎癥和癌癥可以誘導(dǎo)NF-κB二聚體由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，觸發(fā)下游靶基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。因此抑制NF-κB的激活就可以抑制大多數(shù)腫瘤的增殖[41]。姜黃素可以通過(guò)抑制IKK激活和IκBα降解來(lái)阻止NF-κB核易位，從而抑制由自分泌生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[42]。姜黃素也可以抑制人甲狀腺癌細(xì)胞中NF-κB活性，并增加甲狀腺癌細(xì)胞中再分化標(biāo)志物的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[43]。姜黃素對(duì)前列腺癌細(xì)胞也表現(xiàn)出類似的抑制作用[44]。姜黃素中的另一種植物化學(xué)物質(zhì)Calebin A通過(guò)Cys38S直接結(jié)合在NF-κB的P65亞基中來(lái)抑制NF-κB活性，進(jìn)一步誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[45]。作為維生素E的異構(gòu)體-生育三烯酚(γ-T3)能夠抑制NF-κB活性，進(jìn)而抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞和MGC-803細(xì)胞增殖，這是通過(guò)降低ATM蛋白的磷酸化和增加PP2A活性實(shí)現(xiàn)的[9]。Wu等[46]發(fā)現(xiàn)槲皮素和白楊素(Chrysin)通過(guò)下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及人肺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。此外，白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)TNF-β水平和抑制P65和IκBα磷酸化，抑制NF-κB的激活，從而抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞增殖[47]。

2.5 抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)基因表達(dá)

COX-2是前列腺素H合酶的同工型，是介導(dǎo)花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵酶，在一些腫瘤中過(guò)度表達(dá)，例如COX-2在胃癌中出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，通過(guò)抗凋亡作用，增加腫瘤細(xì)胞侵襲性來(lái)誘導(dǎo)癌變發(fā)生[48]。但通過(guò)植物化學(xué)物質(zhì)如芹菜素來(lái)抑制COX-2水平，可以降低小鼠皮膚腫瘤模型中腫瘤的發(fā)生數(shù)量和發(fā)生率[49]。Dash等[50]采用分子對(duì)接檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)12種黃酮類化合物均對(duì)COX-2酶活性位點(diǎn)具有顯著的結(jié)合親和力，提示黃酮類化合物通過(guò)抑制COX-2基因轉(zhuǎn)錄活性來(lái)抑制腫瘤發(fā)生。木瓜黃烷醇(JQFFP)能顯著抑制結(jié)腸癌SW-480細(xì)胞中COX-2、MMP-9、NF-κB的表達(dá)及P65磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲[51]。經(jīng)番茄紅素處理后的胃癌AGS細(xì)胞內(nèi)和線粒體ROS水平降低，導(dǎo)致P-EGFR、P50和COX-2表達(dá)降低及Bax/Bcl-2比值的增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[52]。另外，γ-T3顯著抑制胃癌SGC-7901和MGC-803細(xì)胞的侵襲和遷移主要是通過(guò)下調(diào)COX-2基因表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[53]。在PMA誘導(dǎo)的COX-2細(xì)胞模型中，β-紫羅蘭酮也顯著地降低胃癌SGC-7901細(xì)胞中COX-2蛋白的表達(dá)及PEG2的分泌水平，并已通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)給予驗(yàn)證[16]。由此可見，植物化學(xué)物預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也可以通過(guò)下調(diào)COX-2基因的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2.6 影響細(xì)胞信號(hào)途徑

黃酮類物質(zhì)LCC可通過(guò)激活ROS/MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)食管癌ESCC細(xì)胞凋亡并激活JNK/P38信號(hào)通路導(dǎo)致線粒體功能障礙[34]；紅樹莓提取物能夠抑制肝癌HepG2和Huh7細(xì)胞增殖，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，下調(diào)DNMT1表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控AKT信號(hào)通路，從而增加磷酸酶和緊張素同源物來(lái)實(shí)現(xiàn)的[54]。和厚樸酚(HNK)是通過(guò)激活miR-34a和抑制WNT/MTA1/β-catenin途徑，來(lái)抑制飲食誘導(dǎo)的肥胖高瘦素血癥小鼠乳腺腫瘤的生長(zhǎng)[55]。大蒜中的DADS通過(guò)下調(diào)LIMK1和Cofilin1磷酸化，影響Rac1-Pak1/Rock1-LIMK1途徑來(lái)抑制胃癌MGC-803細(xì)胞的增殖和侵襲[56]。姜黃素抑制肝細(xì)胞癌調(diào)節(jié)因子-UNC119來(lái)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和TGF-β/EMT途徑，從而影響肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[57]。姜黃素和兒茶素(EGCG)的組合施用可通過(guò)阻斷JAK/STAT3/IL-8信號(hào)通路來(lái)抑制結(jié)直腸癌PDX小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，其聯(lián)合抗血管生成作用優(yōu)于二者單獨(dú)使用[58]。白藜蘆醇也是通過(guò)分別調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信號(hào)途徑來(lái)抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖及其裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)[59]。β-紫羅蘭酮抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖和DNA合成，也是通過(guò)影響MAPK途徑和PI3K-AKT途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[14-15]。因此，細(xì)胞信號(hào)途徑的活化或抑制也是植物化學(xué)物預(yù)防腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵途徑。

2.7 其他

四種類型葡萄多酚提取物可抑制人臍靜脈內(nèi)皮HUVEC細(xì)胞的血管形成和MMP-2分泌，提示葡萄多酚提取物通過(guò)抑制血管形成機(jī)制來(lái)達(dá)到腫瘤預(yù)防的目的[60]。在大鼠肝癌模型中，紅樹莓多酚提取物不僅降低大鼠血清中腫瘤特征標(biāo)志物[4]，而且還抑制肝腫瘤細(xì)胞中VEGF蛋白的表達(dá)，從而抑制大鼠肝腫瘤的發(fā)生[39]。在CD1胸腺裸鼠模型中，藏紅花素和藏花酸對(duì)人前列腺癌細(xì)胞異種移植瘤的生長(zhǎng)具有明顯地抑制作用，可能是通過(guò)下調(diào)MMP-2、MMP-9、尿激酶表達(dá)和前列腺特異性抗原(PSA)活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的[61]。

3 小結(jié)與展望

根據(jù)已有流行病學(xué)研究和大量實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)表明，約有35%的人類癌癥發(fā)生可以通過(guò)飲食調(diào)整進(jìn)行預(yù)防[62]，這種預(yù)防作用歸功于飲食中具有生物活性的植物化學(xué)物質(zhì)。隨著科學(xué)的進(jìn)步和研究的進(jìn)展，將會(huì)有越來(lái)越多的植物化學(xué)物應(yīng)用于生活各個(gè)方面，特別是癌癥的化學(xué)預(yù)防方面[63]。因此，植物化學(xué)物的癌癥化學(xué)預(yù)防將是降低人類癌癥發(fā)生發(fā)展的一項(xiàng)積極的、有效的和主動(dòng)的措施。