空氣污染對(duì)精子質(zhì)量影響的研究進(jìn)展

陳蓉蓉，徐步芳

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200025）

研究數(shù)據(jù)顯示，1973 年至2011 年間世界各地男性的精子質(zhì)量呈下降趨勢(shì)，精子濃度和精子數(shù)量下降50%～60%[1]，對(duì)男性生育力造成嚴(yán)重影響，引起了人們的擔(dān)憂。精子質(zhì)量的下降與飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣及生活環(huán)境有關(guān)。隨著現(xiàn)代工業(yè)、交通運(yùn)輸業(yè)、農(nóng)業(yè)飛速發(fā)展，空氣污染愈發(fā)嚴(yán)重，這不僅對(duì)人類的呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)造成不利影響[2]，對(duì)男性的生殖系統(tǒng)也有著不容忽視的危害。目前，空氣污染與男性精子質(zhì)量間的關(guān)系受到了越來越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。大量研究表明，空氣污染可影響精子DNA 碎片指數(shù)（DNA fragmentation index,DFI）、精子數(shù)量、精子活力以及精子形態(tài)，從而降低精子質(zhì)量。本文將就國(guó)內(nèi)外關(guān)于空氣污染對(duì)男性精子質(zhì)量的影響及影響機(jī)制進(jìn)行綜述，為研究空氣污染危害男性生殖健康提供參考資料。

各類空氣污染物對(duì)精子質(zhì)量的影響

空氣污染，是指因自然因素或人類活動(dòng)導(dǎo)致不良物質(zhì)進(jìn)入大氣的過程?？諝馕廴疚锇w粒物（particulate matter，PM）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）和二氧化硫（SO2）等。不同種類的空氣污染物對(duì)精子質(zhì)量各項(xiàng)參數(shù)的影響不同。

一、大氣PM 對(duì)精子質(zhì)量的影響

1.PM10：PM10為空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于10 μm 的大氣懸浮顆粒，又稱可吸入顆粒物，其可經(jīng)多種途徑進(jìn)入人體，導(dǎo)致人體生理功能、免疫功能逐漸下降[3]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究分析了2013 年至2015 年于武漢大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心就診的1 827 名男性精子質(zhì)量與PM10暴露間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在取精前70～90 d 的空氣PM10濃度與精液濃度呈負(fù)相關(guān)（β=-0.319，95%CI 為-0.529～-0.046）；取精前0～90 d 的PM10濃度與精子前向運(yùn)動(dòng)百分比（β=-0.312，95%CI 為-0.527～-0.097）以及精子總活力（β=-0.347；95%CI 為-0.636～-0.059）也呈負(fù)相關(guān)；PM10濃度與精液量以及精子總數(shù)間無相關(guān)性[4]。但另2 項(xiàng)回顧性研究卻顯示，PM10的暴露與精液量呈正相關(guān)（P＜0.001），與正常形態(tài)精子百分比呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），而與精子濃度（P=0.430）及精子活力（P=0.290）無關(guān)[5-6]。

2.PM2.5：PM2.5是空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于2.5 μm 的可吸入顆粒物，又稱可入肺顆粒物，其可以被吸入肺泡或進(jìn)入血液中，不經(jīng)過肝臟的解毒作用而直接被吸收，從而快速地進(jìn)入血液循環(huán)，迅速在全身進(jìn)行分布，在很大程度上影響了血紅蛋白對(duì)氧的輸送[3]。一項(xiàng)橫斷面研究選取了1 759 名男性，分析取精前0～90 d 的PM2.5暴露情況與精液各參數(shù)之間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，PM2.5的暴露與精子濃度及精子數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，取精前70～90 d 暴露，這種相關(guān)性更為顯著[7]，表明PM2.5的短期暴露對(duì)精子質(zhì)量有不良影響。在另一項(xiàng)評(píng)估PM2.5長(zhǎng)期暴露對(duì)精子質(zhì)量影響的研究中，調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、民族、吸煙等潛在混雜因素后，結(jié)果顯示，取精前2年、5 年、10 年和15 年，環(huán)境PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，精子總活力分別下降1.81%、1.97%、1.91%和1.96%，精子前向運(yùn)動(dòng)力分別下降1.49%、1.63%、1.53%和1.59%，而精子濃度無下降趨勢(shì)[8]。從而得出結(jié)論，男性長(zhǎng)期暴露于大氣PM2.5，精子總活力和前向運(yùn)動(dòng)力受到影響。而我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究，觀察了6 475 名育齡男性的精子質(zhì)量與其居住地PM2.5短期暴露（3 個(gè)月）及長(zhǎng)期暴露（2 年）的關(guān)系，得出不同結(jié)果，無論長(zhǎng)期暴露或短期暴露，隨著平均PM2.5濃度的增加，精子濃度也相應(yīng)增加，精子正常形態(tài)率則相應(yīng)降低[9]。最近一項(xiàng)研究對(duì)PM2.5超標(biāo)的鋼鐵廠男性工人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)男性工人平均精子DFI＞30%，明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

另外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大氣PM2.5暴露與男性Y 染色體二倍體、21 號(hào)染色體二倍體率呈顯著正相關(guān)[11]。還有研究證實(shí)，空氣污染物PM2.5暴露會(huì)影響精子總數(shù)[5]以及睪酮水平，還會(huì)增加精子高DNA 可染性指數(shù)，即增加了不成熟精子的比例[12]。

二、NO2 對(duì)精子質(zhì)量的影響

人為產(chǎn)生的NO2主要來自高溫燃燒過程的釋放，比如機(jī)動(dòng)車尾氣、鍋爐廢氣的排放等，故常被作為交通污染的標(biāo)志物。Boggia 等[13]對(duì)高速公路工作人員暴露于環(huán)境氮氧化物情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在職業(yè)暴露于NO2的受試者中，精子總活力（37.04%）明顯低于未暴露者（56.88%，P＜0.000 1）。Zhou 等[6]的研究也指出，NO2濃度與正常精子形態(tài)百分比（β=-0.381，95%CI 為-0.920～-0.009，P＜0.001）以及精子動(dòng)態(tài)參數(shù)中的平均曲線速度（β=-0.160，95%CI 為-0.721～-0.001，P＜0.001）、平均直線速度（β=-0.210，95%CI 為-0.827～-0.004，P＜0.001）呈顯著負(fù)相關(guān)。還有研究認(rèn)為，男性暴露于NO2將影響其精子總數(shù)、精子濃度[14]。但也有相關(guān)研究證明，NO2對(duì)精子濃度、精子總數(shù)以及精子染色體非整倍體率等無影響[11,15]。

三、O3 對(duì)精子質(zhì)量的影響

O3是一種典型的光化學(xué)反應(yīng)物，大氣光化學(xué)煙霧產(chǎn)生以及上層大氣向底層的輸送是O3的主要來源。Sokol 等[15]選取48 名捐贈(zèng)精液者，研究精子質(zhì)量參數(shù)與取精前0～9 d、10～14 d、70～90 d 空氣質(zhì)量間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在調(diào)整了潛在年齡、環(huán)境溫度和季節(jié)因素之后，環(huán)境O3水平在研究的3 個(gè)時(shí)間段均與精子濃度呈負(fù)相關(guān)，即O3濃度每增加30.6 μg/m3，精子濃度的四分位距分別下降4.22%、2.92%、3.9%。另有2 項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，隨著O3濃度增加，男性精子濃度和精子數(shù)量相應(yīng)減少，尤其在取精前0～9 d，O3的暴露效應(yīng)更為顯著，O3濃度每升高1 μg/m3，精子濃度和精子數(shù)量分別下降0.098×106個(gè)/mL 和0.244×106個(gè)/次[16-17]。

四、SO2 對(duì)精子質(zhì)量的影響

SO2是大氣主要污染物之一。在大氣中，SO2會(huì)被氧化成硫酸霧或硫酸鹽氣溶膠，是環(huán)境酸化的重要前驅(qū)物。在我國(guó)武漢進(jìn)行的一項(xiàng)納入了2 184 個(gè)樣本的研究發(fā)現(xiàn)，男性在取精前0～90 d 暴露于SO2，其精子濃度將顯著降低（β=-0.14，95%CI 為-0.23～-0.05）、精子數(shù)量（β=-0.21，95%CI 為-0.30～-0.12）以 及活動(dòng) 精子總數(shù)（β=-0.16，95%CI 為-0.25～-0.08）[18]。Zhou 等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，城市地區(qū)大氣污染物SO2的空間分布明顯高于農(nóng)村地區(qū)，與此相應(yīng)，城市男性精子質(zhì)量明顯比農(nóng)村男性差，尤其在精子形態(tài)和精子動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面。此外，還發(fā)現(xiàn)環(huán)境SO2濃度與正常精子形態(tài)百分比及精子曲線速度、直線速度、線性值（線性值=精子直線速度/精子曲線速度×100）呈顯著負(fù)相關(guān)。Rubes 等[19]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，暴露于較嚴(yán)重的空氣污染（SO2、氮氧化物及PM10達(dá)到或超過美國(guó)空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限），污染物濃度與精子DFI 之間存在顯著相關(guān)性（β=0.19，95%CI 為0.02～0.36）。Selevan 等[20]發(fā)現(xiàn)，暴露于SO2濃度較高的年輕男性，其精子細(xì)胞成熟過程中出現(xiàn)異常，包括精子總活力減少（β=-0.16，95%CI 為-0.32～-0.01，P＜0.05），形態(tài)正常精子的百分比（β=-0.84，95%CI為-1.15～-0.53，P＜0.05）或頭部形態(tài)正常精子的百分比（β=-0.30，95%CI 為-0.56～-0.04，P＜0.05）下降，異常染色質(zhì)的精子比例增加（β=0.30，95%CI 為0.08～0.52，P＜0.05），但精子數(shù)量不會(huì)發(fā)生變化。

五、CO 對(duì)精子質(zhì)量的影響

CO 是大氣中分布最廣和最多的污染物，也是燃燒過程中生成的重要污染物之一。在冶金、化學(xué)、石墨電極制造以及家用煤氣或煤爐、汽車尾氣中均有CO 存在。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，男性取精前90 天暴露于CO，會(huì)增加異常形態(tài)精子數(shù)量 （coef=24.86，95%CI 為17.24～2.49，P=0.000 1），降低睪酮水平 （coef=-0.61，95%CI 為-1.17～-0.05，P=0.03）[12]。但Sokol 等[15]的研究卻顯示，CO 暴露與精子質(zhì)量間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

目前關(guān)于空氣污染是否影響精子質(zhì)量也存在相反觀點(diǎn)，如Nobles 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染除了對(duì)精子頭部參數(shù)有影響外，對(duì)精子質(zhì)量參數(shù)如精子體積、濃度、活力、形態(tài)等均無明顯影響，因此認(rèn)為，暴露于空氣污染并不是男性精子質(zhì)量降低的主要原因。但大部分研究都表明，空氣污染物對(duì)精子質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的負(fù)面影響，可能是造成男性不育的重要原因，需要引起重視及加強(qiáng)防護(hù)。

空氣污染影響男性精子質(zhì)量的機(jī)制

一、通過炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激影響精子質(zhì)量

Kelly[22]認(rèn)為，空氣污染物（如PM10、PM2.5、O3、NO2）的吸入會(huì)引起大量的炎癥細(xì)胞涌入肺部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激，并促進(jìn)全身氧化應(yīng)激和炎癥，這一機(jī)制為大多數(shù)研究者認(rèn)同。Kampfrath 等[23]在小鼠模型中證實(shí)，長(zhǎng)期暴露于PM2.5會(huì)引發(fā)肺部氧化磷脂的出現(xiàn)，進(jìn)而通過Toll 樣受體4 （Toll-like receptor 4，TLR4）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶依賴機(jī)制介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Ly6Chigh炎癥單核細(xì)胞從骨髓中釋放出來，介導(dǎo)進(jìn)入組織壁龕，產(chǎn)生活性氧。活性氧是一種含氧的活性成分，是氧正常代謝的自然副產(chǎn)品，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用[24]。Azenabor 等[25]認(rèn)為，全身性炎癥可能通過阻礙精子運(yùn)輸、損害附屬腺功能和精子生成失調(diào)等直接導(dǎo)致精子質(zhì)量下降，但將炎癥與精子質(zhì)量下降聯(lián)系起來的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是白細(xì)胞產(chǎn)生自由基，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可破壞睪丸和精子功能，因白細(xì)胞和未成熟精子產(chǎn)生的過量活性氧會(huì)損害成熟精子，并破壞精子細(xì)胞核內(nèi)DNA 的完整性[26]。

研究表明，低濃度和控制濃度的活性氧在正常的精子生理過程中發(fā)揮重要作用，如獲能、超活化、頂體反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，以確保受精成功。但是氧化應(yīng)激的增加會(huì)顯著損害精子功能。這些損傷通過誘導(dǎo)精細(xì)胞膜過氧化損傷、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡、酶系統(tǒng)改變等機(jī)制導(dǎo)致精子質(zhì)量下降，男性不育。因此活性氧必須維持在適當(dāng)?shù)乃?，以保證適當(dāng)?shù)纳砉δ?，同時(shí)防止精子的病理?yè)p傷[27]。

二、通過金屬離子及多環(huán)芳烴影響精子質(zhì)量

1.金屬離子：PM2.5可能攜帶多種微量元素和多環(huán)芳烴。如鎘、鈷、銅、鐵、鉛、汞、鎂、錳、鎳、硒等多種微量元素是可吸入顆粒物的常見成分。金屬離子鉛和鎘對(duì)精子的毒性作用已在動(dòng)物模型中得到充分證實(shí)，并在人類研究中得到證實(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道，金屬離子可以造成男性精子濃度及精子活力下降，精子尾部長(zhǎng)度增加及精子DNA 受損，從而降低精子質(zhì)量[28-29]。

2.多環(huán)芳烴：多環(huán)芳烴是一組化合物，包括多種內(nèi)分泌干擾物，可以通過影響下丘腦-垂體軸及睪丸精子發(fā)生而降低精子質(zhì)量。在1999 年發(fā)表的一篇文章中，小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持多環(huán)芳烴在降低男性生育力方面的作用[30]。Jeng 等[31]的研究顯示，多環(huán)芳烴暴露組小鼠的每日產(chǎn)精量及精子活力明顯低于對(duì)照組，且多環(huán)芳烴暴露組小鼠的血漿睪酮水平明顯降低，血漿黃體生成素（luteinizing hormone,LH）水平明顯增加，但在停止暴露后的72 h 內(nèi)，小鼠血漿睪酮水平持續(xù)升高，最終超過對(duì)照組。由此可見，多環(huán)芳烴不僅可以直接影響精子質(zhì)量參數(shù)，還可以通過改變性激素水平影響精子發(fā)生。

三、通過生殖激素影響精子發(fā)生

1.生殖激素與精子生成：正常精子的發(fā)生有賴于下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)功能的完整，下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素、垂體分泌的促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和LH 以及睪丸分泌的睪酮相互影響，構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)軸系，維持生理平衡。LH 和FSH 是直接調(diào)節(jié)睪丸精子發(fā)生的激素，LH 的主要作用是促進(jìn)Leydig 細(xì)胞合成和分泌睪酮，F(xiàn)SH 的主要作用是刺激Sertoli 細(xì)胞增殖和分化，睪酮的主要作用則是促進(jìn)附睪的發(fā)育和功能，促進(jìn)生精細(xì)胞在Sertoli 細(xì)胞的附著和分化，參與精子的發(fā)生[32]。

2.空氣污染影響激素水平：空氣污染導(dǎo)致男性生殖激素水平出現(xiàn)異常，就有可能影響男性精子的發(fā)生，造成精子質(zhì)量下降，影響男性的生育力。Radwan 等[12]的研究顯示，在去除年齡、吸煙、禁欲時(shí)間、溫度、季節(jié)和既往史等混雜因素后，PM10、PM2.5、CO、氮氧化物的暴露與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。但也有研究顯示，暴露于一定濃度的空氣污染物，會(huì)導(dǎo)致男性FSH 和LH 水平上升[33-34]，從而增強(qiáng)精子生成，增加精子濃度。這與另二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合，即精子濃度與PM10、PM2.5的暴露呈正相關(guān)[6,9]。目前就空氣污染物影響生殖激素水平導(dǎo)致精子發(fā)生異常從而降低精子質(zhì)量這一結(jié)論還存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究。

四、改變精子DNA 影響精子質(zhì)量

大量文獻(xiàn)顯示，空氣污染引起精子質(zhì)量改變的病理生理機(jī)制，其中之一就是誘導(dǎo)精細(xì)胞DNA 的改變。Yauk 等[35]的小鼠實(shí)驗(yàn)證明，暴露于空氣顆粒物污染使小鼠精子DNA 斷裂和精子DNA 高甲基化顯著增加。這一結(jié)果與顯著增加的精子DNA 突變率有關(guān)，特別是增加在DNA 位點(diǎn)上的序列重復(fù)。這一現(xiàn)象增加了精子DNA 發(fā)生遺傳突變的可能性，而且這種突變可遺傳給后代[36]。

捷克特普利斯地區(qū)的1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高濃度空氣污染的男性中，存在精子染色質(zhì)異常（DNA 壓縮和斷裂異常）者的百分比顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。另有2 項(xiàng)研究結(jié)果也與以上觀點(diǎn)一致，即暴露于空氣污染，會(huì)導(dǎo)致精子DNA 損傷和突變[37-38]。綜上研究表明，空氣污染可能改變精子的DNA，進(jìn)而導(dǎo)致生育力的降低。

結(jié) 語(yǔ)

目前關(guān)于空氣污染對(duì)精子質(zhì)量影響的流行病學(xué)調(diào)查仍舊存在缺陷，實(shí)驗(yàn)研究中的測(cè)量方法、計(jì)算方法及測(cè)量時(shí)間等都存在不同，各實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及所推導(dǎo)的結(jié)論均有差異，還需要進(jìn)行大樣本前瞻性研究，甚至利用大數(shù)據(jù)分析以得到更為準(zhǔn)確的結(jié)論。但有越來越多的證據(jù)表明，空氣污染會(huì)降低精子質(zhì)量，影響男性生育力甚至子代健康。因此，控制空氣污染、改善精子質(zhì)量，降低男性不育率迫在眉睫。

育齡男性也需要作出相應(yīng)舉措，比如改善飲食、規(guī)律作息、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。大量文獻(xiàn)都證明，糖類、高脂乳制品、反式脂肪酸、飽和脂肪酸類飲食及飲酒、吸煙、熬夜、久坐等不良生活習(xí)慣對(duì)男性精子質(zhì)量具有不良影響[39]。

男性不育給個(gè)人及家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)和壓力，也是家庭及社會(huì)不和諧、不穩(wěn)定的主要因素之一。男性精子質(zhì)量逐年下降，原因仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)，相信隨著相關(guān)研究的深入，可以為改善精子質(zhì)量、治療男性不育癥提供新思路。