缺血性腦卒中治療藥物丁苯酞專利布局分析

鄧麗娟，楊 倩

（國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100160）

1 藥物信息

丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和石藥集團(tuán)共同研發(fā)的中國第三個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)藥物，也是國家一類創(chuàng)新藥物。其商品名為恩必普，適應(yīng)癥為輕、中度急性缺血性腦卒中[1]。

目前已經(jīng)上市的相應(yīng)產(chǎn)品有丁苯酞軟膠囊和丁苯酞氯化鈉注射液。2009 年，丁苯酞軟膠囊列入《國家醫(yī)保目錄》《軍隊(duì)合理醫(yī)療藥品目錄》；2017-02，丁苯酞軟膠囊與丁苯酞氯化鈉注射液雙劑型被列入2017 年版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（乙類）。近幾年來，恩必普的銷售額逐年遞增。2018 年收入則高達(dá)48.7 億港幣，同比增長(zhǎng)36.5%[2]。

2 丁苯酞的專利技術(shù)總體現(xiàn)狀

2.1 檢索方法與結(jié)果

首先，分別在STN（國際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)）和incoPat 科技創(chuàng)新情報(bào)平臺(tái)對(duì)涉及丁苯酞的全球?qū)＠暾?qǐng)進(jìn)行檢索。其次，對(duì)上述檢索結(jié)果進(jìn)行人工逐篇瀏覽，篩選降噪，得到丁苯酞相關(guān)的全球發(fā)明專利申請(qǐng)共計(jì)203 件，數(shù)據(jù)截止日期為2020-03-24。最后，在incoPat 科技創(chuàng)新情報(bào)平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 全球發(fā)明專利的申請(qǐng)趨勢(shì)分析

丁苯酞全球發(fā)明專利的申請(qǐng)趨勢(shì)如圖1 所示。

由圖1 可知，從全球申請(qǐng)量來看，1984—2000 年為丁苯酞相關(guān)專利申請(qǐng)的萌芽期，年申請(qǐng)量最高僅為3。其實(shí)早在1978 年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的科研人員就已經(jīng)從芹菜籽中分離出了左旋丁苯酞，1980 年則首次化學(xué)合成了丁苯酞。然而由于中國專利法實(shí)施較晚，且早期專利法并不支持化合物專利，使得丁苯酞的化合物結(jié)構(gòu)沒有得到有效的專利保護(hù)[3]。丁苯酞抗腦缺血的研究是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的科研人員從1986 年才開始進(jìn)行的，該研究所分別于1993 年、1998 年和1999 年提交了涉及丁苯酞的發(fā)明專利申請(qǐng)，這也是國內(nèi)最早提交的丁苯酞申請(qǐng)。

圖1 丁苯酞全球發(fā)明專利的申請(qǐng)趨勢(shì)

2001—2003 年為緩慢發(fā)展期。在藥物所上述研究的基礎(chǔ)上，國內(nèi)申請(qǐng)開始占據(jù)主要地位。1999 年石藥集團(tuán)與藥物所聯(lián)合共同開發(fā)丁苯酞，預(yù)示著丁苯酞的研究進(jìn)入全面開花的階段。2002 年，丁苯酞原料藥及其軟膠囊制劑取得了新藥證書及試生產(chǎn)批件。2003 年石藥集團(tuán)專門成立恩必普藥業(yè)有限公司，加大了對(duì)丁苯酞項(xiàng)目的投資金額，并于同年提交了丁苯酞軟膠囊的發(fā)明專利申請(qǐng)，為恩必普的上市做準(zhǔn)備。與此同時(shí)，石藥集團(tuán)作為中國制藥行業(yè)的龍頭企業(yè)，也帶動(dòng)了丁苯酞相關(guān)專利申請(qǐng)量的逐步增長(zhǎng)。此外，丁苯酞為油狀化合物，水溶性差，制劑工藝?yán)щy，且其具有不良?xì)馕叮绊懛肹4]。該階段的申請(qǐng)類型則多集中在如何克服丁苯酞的上述缺陷上。

2004—2011 年為穩(wěn)定期，在此期間申請(qǐng)量波動(dòng)略微頻繁且還有所回落，但整體而言呈現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的趨勢(shì)。盡管丁苯酞軟膠囊于2002 年批準(zhǔn)上市，但批準(zhǔn)文號(hào)為“試字號(hào)”，并沒有進(jìn)入國家醫(yī)保目錄（中國對(duì)關(guān)系人體健康和人民生命財(cái)產(chǎn)安全的產(chǎn)品例如藥品采取許可證制度，新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須根據(jù)有關(guān)行政部門批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)的效果，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局所屬的專家審評(píng)后，才能批準(zhǔn)企業(yè)以批準(zhǔn)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行試生產(chǎn)（試字號(hào)），經(jīng)2 年的市場(chǎng)實(shí)踐檢驗(yàn)，無不良反應(yīng)后，試字號(hào)產(chǎn)品和標(biāo)準(zhǔn)才能轉(zhuǎn)為準(zhǔn)字號(hào)產(chǎn)品和國家有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。丁苯酞于2002 年獲得“試字號(hào)”，到2005 年才給轉(zhuǎn)正。而2004 年國家醫(yī)保目錄調(diào)整時(shí)，規(guī)定“試字號(hào)”產(chǎn)品不在被選范圍），這在一定程度上限制了其臨床使用率；另外，因政策原因，作為國家一類新藥的丁苯酞在藥品招標(biāo)、定價(jià)時(shí)只能享受與仿制藥一樣的待遇（中國藥品招標(biāo)分為三個(gè)質(zhì)量層次：專利藥品（特指化合物專利）、原研藥品、GMP 藥品（仿制藥）。上述質(zhì)量層次決定藥品招標(biāo)價(jià)格。如前所述，丁苯酞無化合物專利，因此在招標(biāo)時(shí)未被視為專利藥品，而被列入GMP 藥品，自然也就無法享受專利藥的定價(jià)政策）。這使得丁苯酞的市場(chǎng)化過程并不順利，銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。最終也體現(xiàn)在專利的申請(qǐng)量上。值得一提的是，為了擺脫國內(nèi)市場(chǎng)困局，石藥集團(tuán)在此期間提交了多件PCT 申請(qǐng)，以配合丁苯酞進(jìn)軍國際市場(chǎng)。

2012—2018 年為高速發(fā)展期，特別是2015—2016 年增長(zhǎng)迅猛。隨著丁苯酞進(jìn)入醫(yī)保目錄以及丁苯酞氯化鈉注射液的上市，丁苯酞作為國家一類新藥，以其突出的臨床療效逐漸顯示了強(qiáng)大的市場(chǎng)潛力，相關(guān)申請(qǐng)量也隨之攀升。同時(shí)，更多的高校例如國立中山大學(xué)、中山大學(xué)、中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)、常州大學(xué)、甘肅中醫(yī)學(xué)院、中國藥科大學(xué)、浙江大學(xué)等也紛紛加入丁苯酞申請(qǐng)人的行列。

根據(jù)中國專利法的相關(guān)規(guī)定，發(fā)明專利自申請(qǐng)日起18個(gè)月公布；PCT 國際專利申請(qǐng)則可能自申請(qǐng)日起30 個(gè)月才能進(jìn)入國家階段。其他國家的專利法也有相關(guān)規(guī)定。上述原因?qū)е聦＠麛?shù)據(jù)的公開日相對(duì)于其申請(qǐng)日有所滯后，因而2019 年至今的數(shù)據(jù)并不完整。

2.3 申請(qǐng)人分析

丁苯酞全球發(fā)明專利申請(qǐng)的主要申請(qǐng)人排名如表1所示。

表1 丁苯酞全球發(fā)明專利申請(qǐng)的主要申請(qǐng)人排名

表1 顯示了申請(qǐng)量排在前列的申請(qǐng)人。由于丁苯酞是中國自主創(chuàng)新的藥物，因此研發(fā)關(guān)注度較集中，相關(guān)專利的申請(qǐng)人以國內(nèi)高?；蚱髽I(yè)為主，特別是作為原研機(jī)構(gòu)的石藥集團(tuán)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所在申請(qǐng)量上占據(jù)了絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，顯示了其對(duì)丁苯酞研究具有扎實(shí)的科研基礎(chǔ)，并一直注重相關(guān)專利的布局。

申請(qǐng)量排名第三的云南昊邦制藥有限公司和申請(qǐng)量排名第五的鄭州大學(xué)均為原研機(jī)構(gòu)的研發(fā)追隨者，兩者的研發(fā)重點(diǎn)都是對(duì)丁苯酞進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。前者圍繞中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研發(fā)的丁苯酞的前藥即2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽進(jìn)行了各種制劑的專利布局。國家藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，云南生物谷創(chuàng)新藥物投資有限公司（云南昊邦制藥有限公司旗下控股公司）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所聯(lián)合申報(bào)的注射用羥戊基苯甲酸鉀已完成I 期臨床試驗(yàn)，羥戊基苯甲酸鉀片IIa 期臨床試驗(yàn)和注射用羥戊基苯甲酸鉀II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。后者的申請(qǐng)則圍繞鹵代2-（a-羥基戊基）苯甲酸鹽展開，涉及了上述化合物的制備、晶型、用途和制劑等。鄭州大學(xué)將該在丁苯酞的基礎(chǔ)上開發(fā)出的全新化合物命名為“布羅佐噴鈉”，其相對(duì)于丁苯酞具有所需劑量小、效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。2014 年，鄭州大學(xué)將3 件布羅佐噴鈉相關(guān)專利轉(zhuǎn)讓給了浙江奧翔藥業(yè)股份有限公司，轉(zhuǎn)讓費(fèi)高達(dá)4 500 萬元[6]。2016 年，布羅佐噴鈉原料藥及其注射制劑獲得臨床批件。目前浙江奧翔藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的注射用布羅佐噴鈉I 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅱ期研究。若上述藥物成功上市，將豐富治療腦卒中藥品的種類，給恩必普的市場(chǎng)帶來一定的影響。

來自臺(tái)灣省的國立中山大學(xué)排名第二。其專利申請(qǐng)的時(shí)間和技術(shù)領(lǐng)域均高度集中，主題均為包括丁苯酞在內(nèi)的苯酞類化合物的制藥用途。排名第四的中國藥科大學(xué)，其申請(qǐng)均為丁苯酞衍生物及其制備方法和用途，并首次提出了丁苯酞雜合物的概念。與鄭州大學(xué)并列第五的申請(qǐng)人為隸屬于四環(huán)醫(yī)藥控股集團(tuán)的北京澳合藥物研究院有限公司，其申請(qǐng)均為苯酞及其衍生物的質(zhì)量控制方法。

3 重點(diǎn)申請(qǐng)人的專利布局特點(diǎn)分析

如前所述，由于歷史原因，丁苯酞化合物本身沒有得到有效的專利保護(hù)。然而石藥集團(tuán)以其雄厚的研發(fā)實(shí)力和資金支持，圍繞丁苯酞核心專利，建立了有效的專利防護(hù)網(wǎng)?，F(xiàn)對(duì)石藥集團(tuán)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所的專利布局進(jìn)行分析。

3.1 加大有效專利的儲(chǔ)備

在石藥集團(tuán)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所擁有的66 件丁苯酞專利發(fā)明申請(qǐng)中，23%的專利處于失效狀態(tài)，20%的專利尚在審查中，法律狀態(tài)待定，而處于有效狀態(tài)的專利則超過了一半，高達(dá)57%?？梢娛幖瘓F(tuán)在進(jìn)行專利布局時(shí)，注重提升專利申請(qǐng)質(zhì)量，積極儲(chǔ)備有效專利，一方面避免了可能存在的專利沖突，為其產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)保駕護(hù)航；另一方面，也為其新產(chǎn)品的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

3.2 收購他人專利，應(yīng)對(duì)無效訴訟

上述專利申請(qǐng)中涉及的轉(zhuǎn)讓多發(fā)生于石藥集團(tuán)各個(gè)分公司之間以及石藥集團(tuán)與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所之間。除此之外，還存在以下轉(zhuǎn)讓情況。原研機(jī)構(gòu)的專利轉(zhuǎn)讓與收購情況如表2 所示。

表2 原研機(jī)構(gòu)的專利轉(zhuǎn)讓與收購情況

高校和科研所一直是中國的創(chuàng)新主體。石藥集團(tuán)在結(jié)合自身研發(fā)情況進(jìn)行專利布局時(shí)，還密切關(guān)注其他高校以及研究所對(duì)丁苯酞的專利申請(qǐng)情況。必要時(shí)采取進(jìn)攻戰(zhàn)略，主動(dòng)出擊，對(duì)有價(jià)值或者可能對(duì)其造成威脅的專利進(jìn)行有目的收購，一方面可以對(duì)其專利網(wǎng)進(jìn)行補(bǔ)漏，另一方面也有利于科研院所的科技成果轉(zhuǎn)化。

在丁苯酞的專利無效戰(zhàn)場(chǎng)上，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司是石藥集團(tuán)遇到的唯一對(duì)手。在這場(chǎng)無效戰(zhàn)役中，石藥集團(tuán)對(duì)麗珠集團(tuán)提供的證據(jù)進(jìn)行了有針對(duì)性的分析，認(rèn)為藥物能否被環(huán)糊精包合以及包合后產(chǎn)生的效果，沒有任何規(guī)律性和普遍性。同時(shí)對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行修改，進(jìn)一步限定環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。最終維持該發(fā)明專利權(quán)有效，一定程度上打擊了仿制藥企業(yè)。

3.3 多方位構(gòu)建專利叢林

丁苯酞的專利布局如圖2 所示。

由圖2 可知，石藥集團(tuán)從丁苯酞的制備方法、制劑工藝、制藥用途、結(jié)構(gòu)改造以及藥物聯(lián)用等多個(gè)方面進(jìn)行了專利布局，縱橫交錯(cuò)，構(gòu)建專利叢林，并形成了嚴(yán)密的專利防護(hù)網(wǎng)。

圖2 丁苯酞的專利布局

盡管丁苯酞為油狀物質(zhì)不利于制劑，然而如何改善藥物水溶性是制劑領(lǐng)域碰到的常見問題，也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，從而使得丁苯酞的制劑工藝改造充滿了更多的可能性，該技術(shù)主題的專利數(shù)量最多。其特點(diǎn)是給藥途徑、用藥部位和制劑類型多元化。

制藥用途也為其主要的申請(qǐng)類型。丁苯酞藥理作用復(fù)雜，可以多角度、多環(huán)節(jié)、多機(jī)理改善局部循環(huán)，這也為其擴(kuò)展臨床使用范圍提供了基礎(chǔ)。在該主題中，其制藥用途以腦缺血、腦梗塞等心腦血管疾病為主，這些均與藥物所對(duì)丁苯酞的早期藥理研究密切相關(guān)。同時(shí)還包括了癡呆、帕金森病、腦震蕩、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病及其并發(fā)癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等，可見石藥集團(tuán)對(duì)其制藥用途進(jìn)行了廣泛的二次開發(fā)。

除此之外，在丁苯酞與其他藥物的聯(lián)用中，有4 件專利涉及了丁苯酞與甲鈷胺的聯(lián)用，針對(duì)的疾病除了前述的腦血管病及癡呆以外，還包括肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。肌萎縮側(cè)索硬化癥俗稱漸凍人癥，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中最常見的一種類型，發(fā)病率低，目前無特效藥治療，其與癌癥、艾滋病并列為世界三大難治愈疾病[7]。2014 年“冰桶挑戰(zhàn)”風(fēng)靡全球，漸凍人癥進(jìn)入大眾視野并引起了廣泛關(guān)注。在隨后的2015 年，石藥集團(tuán)則開始進(jìn)行丁苯酞用于治療ALS 的臨床研究，這也是國內(nèi)首次開展的針對(duì)該疾病的臨床研究。2018 年，丁苯酞獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定，擬用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥[8]。丁苯酞擁有這個(gè)新的身份后，不僅將有機(jī)會(huì)獲得美國藥監(jiān)局的藥品開發(fā)指導(dǎo)，還能享受到例如稅收減免、加快審批、減免部分臨床試驗(yàn)等激勵(lì)政策，特別是藥品上市后可以獲得7 年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

對(duì)丁苯酞的結(jié)構(gòu)改造主要以前藥2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽為主，涉及了前藥的制備、純化、晶型和用途等多個(gè)方面，可見前藥是丁苯酞結(jié)構(gòu)改造的重要方向。制備方法技術(shù)主題的專利數(shù)量較少，這可能與制備方法專利保護(hù)力度弱、侵權(quán)判定困難有關(guān)。

3.4 實(shí)施國際專利戰(zhàn)略

2006-04，石藥集團(tuán)與美國某跨國公司簽署恩必普向歐美市場(chǎng)進(jìn)行專利及市場(chǎng)許可的合作意向；2007-11，石藥集團(tuán)與韓國第五大制藥公司日東制藥株式會(huì)社簽訂了關(guān)于恩必普在韓國的專利及市場(chǎng)許可協(xié)議，丁苯酞產(chǎn)品開始走向國際市場(chǎng)。石藥集團(tuán)先后向除中國大陸之外的其他國家和地區(qū)共提交了11 件申請(qǐng)，進(jìn)行了國際專利布局，以保證其在國際市場(chǎng)的順利上市。這些專利涉及制劑工藝、制藥用途和衍生物等多個(gè)領(lǐng)域。且石藥集團(tuán)有的放矢，特別選取了丁苯酞最核心的抗腦缺血和抗腦梗死制藥用途，以及已上市產(chǎn)品丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊的制劑技術(shù)進(jìn)行了大規(guī)模的國際專利布局。同時(shí)，其中有9 件專利已在除中國大陸之外的其他多個(gè)國家或地區(qū)獲得授權(quán)。這些為丁苯酞的國際化道路作出了充足的鋪墊。

4 總結(jié)

近幾年來，丁苯酞制劑的銷售額逐年攀升，專利申請(qǐng)量也在經(jīng)歷過萌芽期、緩慢發(fā)展期和穩(wěn)定期后進(jìn)入了高速增長(zhǎng)階段。丁苯酞為中國自主研發(fā)的藥物，申請(qǐng)人以國內(nèi)企業(yè)和高校為主，特別是作為原研機(jī)構(gòu)的石藥集團(tuán)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所的申請(qǐng)量占據(jù)了總申請(qǐng)量的1/3。

丁苯酞無化合物專利，然而石藥集團(tuán)通過提高專利申請(qǐng)質(zhì)量、收購他人有價(jià)值的專利、從容應(yīng)對(duì)無效訴訟、構(gòu)建多主題專利叢林、開展國際專利策略等等手段建立了有效的專利防護(hù)網(wǎng)，給仿制藥企業(yè)設(shè)置了不可逾越的專利壁壘，延長(zhǎng)了丁苯酞的專利保護(hù)期，保證了丁苯酞產(chǎn)品的市場(chǎng)獨(dú)占性。云南昊邦制藥有限公司已進(jìn)行羥戊基苯甲酸鉀的申報(bào)，鄭州大學(xué)研發(fā)的丁苯酞升級(jí)版布羅佐噴鈉的I 期臨床試驗(yàn)也已經(jīng)完成?？梢姺轮扑幍纳陥?bào)以結(jié)構(gòu)改造為主，這可能與石藥集團(tuán)提交的涉及丁苯酞結(jié)構(gòu)改造的申請(qǐng)相對(duì)較少且改造方向比較單一有關(guān)。