維生素D水平與2型糖尿病關(guān)系的meta分析

郭逸星，吳 丹，吳清鋒，李思思，黃爭春，李 劍，董明華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系流行病學(xué)教研室，江西 贛州 341000；2.上海市浦東新區(qū)周家渡社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200120；3.贛南醫(yī)學(xué)院解剖教研室，江西 贛州 341000）

維生素D 與2 型糖尿病的相關(guān)性已成為近年來研究的新領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)。然而目前對于兩者是否有確切的相關(guān)性仍存在許多爭議［1］。為進(jìn)一步揭示維生素D 與2 型糖尿病之間的關(guān)系，本研究使用meta 分析對有關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果的差異進(jìn)行分析探討。評估維生素D 對2 型糖尿病患者的影響及作用，以期為臨床維生素D 預(yù)防、治療2 型糖尿病提供有效的依據(jù)，最終減輕糖尿病對個體、家庭及社會水平所造成的健康損失及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索通過電子計算機(jī)對中文文獻(xiàn)庫“中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)”和英文數(shù)據(jù)庫“PubMed”進(jìn)行檢索，檢索詞條為“2 型糖尿病”、“維生素D”、“維生素D 與2 型糖尿病關(guān)系”及“Type 2 Diabetes，vitamin D，Relationship between vitamin D and type 2 Diabetes mellitus”，檢索時間從建庫至2018 年3 月，使用“AND”對檢索詞自由組合在數(shù)字資源庫中進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)篩選對計算機(jī)所檢索到的文獻(xiàn)下載保存，首先通過閱讀摘要，對文獻(xiàn)進(jìn)行粗篩，其后對粗篩納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文精讀，依據(jù)研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行最后篩選，最終獲得本次meta 分析所需文獻(xiàn)。

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為病例對照研究及橫斷面研究；（2）依據(jù)1999 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定2 型成年糖尿病患者及無糖尿病的健康人或糖耐量正常者；（3）文獻(xiàn)研究內(nèi)容為血清25羥基維生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］與2型糖尿病血糖及有關(guān)指標(biāo)相關(guān)性；（4）文獻(xiàn)中有此項(xiàng)研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）漢語和英語以外的語言；（2）摘要論文和會議論文；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）不能獲得全文的文獻(xiàn)；（5）統(tǒng)計學(xué)方法不明確及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)；（6）懷孕及老年人等特殊人群，有影響維生素D 代謝的基礎(chǔ)性疾病，近3 個月服用過維生素D影響骨代謝有關(guān)藥物。

1.3 數(shù)據(jù)摘錄及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.3.1 數(shù)據(jù)摘錄設(shè)計該項(xiàng)meta 分析研究的數(shù)據(jù)摘錄表，由2～3 名研究者獨(dú)自完成有關(guān)信息的摘錄。對于意見不一致的信息進(jìn)行協(xié)商討論后決定。摘錄表?xiàng)l目包括：文獻(xiàn)題目、作者、研究地區(qū)、研究類型、研究起止時間、研究對象、樣本量、血清25（OH）D濃度均值、血清25（OH）D 與2 型糖尿病血糖有關(guān)指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)r值、研究結(jié)論、研究地區(qū)、檢索途徑。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價對納入的病例對照研究，根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進(jìn)行質(zhì)量評價，該量表共7 個條目，最高分為10 分，一般認(rèn)為5分以上即可納入meta 分析；橫斷面研究的質(zhì)量評價則采用Crombie 量表，該量表共7 個條目，最高分為7 分，5 分以上可納入meta 分析。首先由2 名研究者對所有研究的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價，評價結(jié)果若不一致時增加第3 名評價者，最終結(jié)果由3 名評價者共同討論協(xié)調(diào)決定。

1.4 數(shù)據(jù)獲取及統(tǒng)計分析

1.4.1 數(shù)據(jù)獲取將所有研究對象的血清25（OH）D濃度用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，2 型糖尿病組的血清25（OH）D 與FPG、HbAc1、HOM-IR、HOMA-β 的相關(guān)系數(shù)r值作為最終的合并效應(yīng)值。

1.4.2 統(tǒng)計分析對合并效應(yīng)統(tǒng)計量采用Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。Q檢驗(yàn)與I2值合并檢驗(yàn)異質(zhì)性。若Q檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且I2的值大于50%，則meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若Q檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且I2的值小于50%，則meta分析采用固定效應(yīng)模型。由于相關(guān)系數(shù)r值的抽樣分布是偏差的，不是正態(tài)的，易受抽樣分布標(biāo)準(zhǔn)誤的影響，而Fisher'sZ值的分布趨于正態(tài)分布，所以本研究將從文獻(xiàn)所提取出來的相關(guān)系數(shù)r值通過公式轉(zhuǎn)換為Z值，而Fisher'sZ值所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤SE由樣本量n通過公式計算得到，將轉(zhuǎn)換后的Z值和標(biāo)準(zhǔn)誤SE代入統(tǒng)計軟件得到合并Z 值（summary Z），最后將合并Z值通過公式轉(zhuǎn)回相關(guān)系數(shù)r 值的合并效應(yīng)量（summary r）。

使用單項(xiàng)研究逐一剔除法對研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，觀察合并效應(yīng)量的結(jié)果是否一致，評估剔除某一文獻(xiàn)后的研究對整體研究的風(fēng)險的大小。使用“森林圖”對meta 分析的結(jié)果進(jìn)行表示。采用漏斗圖、Begg 線相關(guān)及Egger 秩相關(guān)測量本次研究的發(fā)表偏倚。Fisher's Z值的轉(zhuǎn)換公式如下。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本項(xiàng)研究共檢索中文文獻(xiàn)816 篇，英文文獻(xiàn)305 篇，除掉綜述、系統(tǒng)評價、動物類臨床試驗(yàn)得到137篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文進(jìn)行，二次篩選去除結(jié)局指標(biāo)缺失的文獻(xiàn)，最后納入研究的有27篇文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征研究納入了17篇病例對照研究，剩下的10篇均為橫斷面研究。本項(xiàng)研究的meta分析所選中的文獻(xiàn)分?jǐn)?shù)均大于5 分，表示各研究的質(zhì)量較好。這27 篇文獻(xiàn)給出了血清25（OH）D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白胰島素或胰島β 細(xì)胞功能四項(xiàng)糖代謝指標(biāo)中的至少一項(xiàng)相關(guān)系數(shù)r。文獻(xiàn)的基本特征具體見表1所示。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 維生素D 與空腹血糖的相關(guān)性對14 篇血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者空腹血糖的相關(guān)性研究進(jìn)行meta 分析，Q檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，I2=87.9%，兩者相關(guān)性的meta 分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型（見圖2-A）。meta 分析結(jié)果顯示，合并Z值為－0.289（－0.414，－0.165），合并r值為－0.281（－0.392，－0.164），表明血清25（OH）D與2型糖尿病患者空腹血糖呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。

表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評分

2.3.2 維生素D 與糖化血紅蛋白（HbAc1）的相關(guān)性將含有血清25 羥基維生素D 值與2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白值的相關(guān)系數(shù)r值的15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，結(jié)果表示，Q檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，I2=88.2%，故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析（見圖2-B），meta 分析結(jié)果顯示，合并Z值為－0.234（－0.332，－0.137），合并r值為－0.230（－0.320，－0.136），P＜0.001。

2.3.3 維生素D 與胰島素抵抗（HOMA-IR）的相關(guān)性將含有血清25 羥基維生素D 值與胰島素抵抗的相關(guān)系數(shù)r值的14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，在血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究中，結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)P＜0.05，I2=78.8%，故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析（見圖2-C），meta 分析結(jié)果顯示，合并Z值為－0.140（－0.243，－0.038），合并r值為－0.139（－0.238，－0.038），P=0.0007。

2.3.4 維生素D 與胰島β 細(xì)胞功能（HOMA-β）的相關(guān)性將含有血清25羥基維生素D值與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)系數(shù)r值的10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，在血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究中，結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)P＜0.05，I2=88.4%，故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析（見圖2-D），meta 分析結(jié)果顯示，合并Z值為0.399（0.229，0.568），合并r值為0.379（0.225，0.514），P＜0.001。

圖2 各糖代謝指標(biāo)與維生素D Fisher's Z比較meta分析

2.3.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚采用單項(xiàng)研究逐一剔除法，分別對上述4 個糖代謝指標(biāo)相關(guān)的研究進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，剔除任一研究前后的合并Z 值均相差不大，上述4 項(xiàng)meta 分析的結(jié)果均較穩(wěn)定。以空腹血糖Fisher'sZ值為漏斗圖的橫坐標(biāo)，F(xiàn)isher'sZ值的標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)制作漏斗圖，并使用Egger’s 檢驗(yàn)和Begg’s 檢驗(yàn)評價發(fā)表偏倚。其它3項(xiàng)均以此來評價分析發(fā)表偏倚。分析結(jié)果如圖3～6 所示，胰島素抵抗項(xiàng)的漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，Begg’s 檢驗(yàn)（P=0.827）和Egger’s 檢驗(yàn)（P=0.312）P值均大于0.05，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。胰島β細(xì)胞項(xiàng)的漏斗圖兩側(cè)分布較不對稱，但Begg’s 檢驗(yàn)（P=0.419）和Egger’s 檢驗(yàn)（P=0.481）P值均大于0.05，這提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。空腹血糖、糖化血紅蛋白項(xiàng)的漏斗圖有相對較多的研究分布在漏斗圖外，且Egger’s 及Begg’s 檢驗(yàn)P值均小于0.05，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

圖3 空腹血糖的Fisher's Z漏斗圖

圖4 糖化血紅蛋白Fisher's Z漏斗圖

圖5 胰島素抵抗的Fisher's Z漏斗圖

圖6 胰島β細(xì)胞功能Fisher's Z漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示維生素D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞均存在相關(guān)性，其中維生素D 水平與胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）相關(guān)性最高。這與劉冰等［6］對維生素D 具有對2 型糖尿病血糖控制作用的研究結(jié)果一致。以往大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素D能夠調(diào)節(jié)胰島素的合成及分泌，維生素D 缺乏則會使胰島素的敏感性降低，胰島素抵抗增加，胰島β細(xì)胞功能的減弱或缺失。通過維持充足的維生素D 水平可能對2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［30］。大量研究證實(shí)，維生素D 對胰島素抵抗的可能機(jī)制有：（1）維生素D能夠促進(jìn)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，使胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，開啟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；（2）通過對胰島受體的刺激作用，增強(qiáng)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)功能；（3）2 型糖尿病已被公認(rèn)是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)會增強(qiáng)胰島素抵抗。大量的研究證實(shí)，維生素D 能夠減少炎癥因子的產(chǎn)生來減輕胰島素抵抗。近年來，維生素D 對胰島β細(xì)胞的影響也逐漸被發(fā)現(xiàn)，馬磊等［25］研究表明，血清25（OH）D 含量與2 型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性明顯，這與本項(xiàng)meta 分析結(jié)果相同。大量研究證實(shí)，胰島β 細(xì)胞進(jìn)行糖代謝離不開鈣離子，維生素D 可通過鈣離子通道提高胰島素的產(chǎn)生量，達(dá)到降血糖的作用。維生素D 對炎癥因子的作用還能來降低胰島β 細(xì)胞的凋亡數(shù)，增加胰島素的產(chǎn)生。

本項(xiàng)研究顯示，維生素D 與2 型糖尿病血糖有關(guān)指標(biāo)均有顯著的相關(guān)性。提示維生素D 對2 型糖尿病人群的發(fā)病過程中可能起一定作用。但本項(xiàng)研究存在以下局限：①所納入的研究為相關(guān)性研究，在時間上難于判斷維生素D 與糖代謝相關(guān)指標(biāo)是否存在因果關(guān)系。兩者之間因果關(guān)系的研究有待于前瞻性研究證據(jù)及干預(yù)性研究證據(jù)。②研究對象的基線數(shù)據(jù)不是特別完整，混雜因素沒有被完全排除。③納入的研究存在異質(zhì)性，但由于研究對象的基線數(shù)據(jù)的不完全，無法進(jìn)行亞組分析來檢驗(yàn)異質(zhì)性的來源。④由于本項(xiàng)研究未進(jìn)行總?cè)巳貉怯嘘P(guān)指標(biāo)與維生素D 的相關(guān)性研究，無法對維生素D對總?cè)巳夯?型糖尿病的發(fā)生進(jìn)行探討。