帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌不良反應(yīng)的護(hù)理

崔承盼，蒲瑾，沈華，韋文，李雪瑩

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，上海)

0 引言

肺癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，每年新發(fā)病約73.3萬(wàn)例，死亡約59.1萬(wàn)例[1]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，而傳統(tǒng)的治療方式以全身化療、放療和靶向治療為主。近年來(lái)，免疫治療，作為一種新型的治療腫瘤的手段，成為全世界的研究熱點(diǎn)。

程序性死亡受體-1(Programmed death-1，PD-1)抗體主要作用于T細(xì)胞膜上的抗PD-1分子，阻斷其與PD-L1及PD-L2配體的結(jié)合，促進(jìn)特異性T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放，從而增強(qiáng)有效的抗癌活性?？筆D-1抗體已在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果[2]。PD-1/PD-L1家族中最著名的當(dāng)屬大名鼎鼎的K藥(帕博麗珠單抗，Keytruda)，目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)為用于黑色素瘤及晚期非小細(xì)胞肺癌中。而Keytrudal聯(lián)合AC(培美曲塞+卡鉑)已經(jīng)被批準(zhǔn)為晚期非小細(xì)胞肺腺癌一線治療方案。

盡管包括抗PD-1/PD-L1抗體在內(nèi)的腫瘤免疫治療已經(jīng)取得了非常好的抗腫瘤療效，聯(lián)合化療有效率顯著高于單純化療組，但通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致與治療相關(guān)的特殊炎癥不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，irAEs)[3]。阻斷PD- 1通路引起的irAEs主要影響皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器，但同時(shí)也幾乎對(duì)其他任何器官組織具有潛在的影響[4-5]，且可發(fā)生在應(yīng)用免疫療法的任意時(shí)間[6]。

國(guó)內(nèi)目前對(duì)于應(yīng)用抗PD-1單克隆抗體后患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的觀察和護(hù)理文獻(xiàn)報(bào)道較少，尤其是針對(duì)晚期肺癌患者，為此，我們將2018年1月至2020年6月本科室20例采用抗PD-1單克隆抗體治療，共進(jìn)行178次輸注的肺癌患者的護(hù)理體會(huì)報(bào)告如下：

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2020年6月期間在我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的晚期肺腺癌患者共20例，其中IIIb期9例，V期11例，男性12例，女性8例，年齡41-72歲，平均 (60歲)，20例患者均為經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIb/Ⅳ期肺腺癌患者。

1.2 研究方法

根據(jù)指南，經(jīng)病理證實(shí)為腺癌，驅(qū)動(dòng)基因陰性，PD-1＞50%的晚期肺腺癌患者，PD-1抑制劑聯(lián)合AC方案為一線首選，因此，20例患者均采用PD-1抑制劑(帕博利珠單抗注射劑，Keytruda)聯(lián)合AC方案(培美曲塞 800mg/kg d1+卡鉑 AUC=5 d1)的治療方案，3周為1個(gè)療程，每個(gè)療程用藥按Keytruda、培美曲塞、卡鉑的給藥順序靜滴，其中Keytruda采用推薦劑量2mg/kg，配合全身化療，每3周1療程。將Keytruda加入100mL生理鹽水中，輸液泵控制滴速，30min滴完，輸注前后用生理鹽水沖管，用藥期間若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或無(wú)法耐受的毒性時(shí)予以減量或停藥。

2 結(jié)果

采用RECIST 1.1版(實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估，其中1例完全緩解(CR)，10例部分緩解(PR)，9例疾病穩(wěn)定(SD)。依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0版本，對(duì)用藥過(guò)程中出現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)包括：發(fā)熱(2例)、皮疹(5例，其中3例輕度，1例為重度)、乏力(5例)、胃腸道反應(yīng)(4例)、骨髓抑制(2例，1例為II級(jí)，1例為V級(jí))、甲狀腺功能減退(1例)、免疫性肺炎(1例)，不良反應(yīng)中有19例完全緩解，1例部分緩解。

3 護(hù)理

3.1 心理護(hù)理

癌癥患者不僅要承受身體上的痛苦，更要面臨心靈上的打擊。研究表明，國(guó)內(nèi)癌癥相關(guān)抑郁(CRD)的發(fā)病率可高達(dá)65%-78%，以婦科腫瘤、鼻咽癌和肝癌相對(duì)高發(fā)[7]，而精神壓抑會(huì)導(dǎo)致癌癥患者內(nèi)分泌失調(diào)、免疫力降低，使病情惡化[8]。美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)建議對(duì)婦科癌癥患者進(jìn)行隨訪時(shí)，要著重評(píng)估患者的負(fù)性情緒如焦慮、抑郁、自殺傾向等，早期發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的心理支持和藥物治療，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量[9]。用藥前，首先與家屬和患者進(jìn)行充分的溝通，建立相互信賴、醫(yī)患關(guān)系，向患者及家屬介紹帕博利珠單抗，培美曲塞和卡鉑這三個(gè)治療藥物，詳細(xì)解答治療過(guò)程、用藥注意事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)、以及相應(yīng)的處理方法，疏導(dǎo)患者對(duì)于化療的恐懼和緊張的情緒。

3.2 用藥護(hù)理

化療前對(duì)于患者進(jìn)行全面的評(píng)估，如血常規(guī)、肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖等，根據(jù)說(shuō)明書配置溶液：配置好的溶液是透明至輕微乳白色、無(wú)色至淺黃色，給藥前目測(cè)配置溶液有無(wú)顆粒物和變色。配置好的溶液在室溫下等待時(shí)間不超過(guò)6h，包括輸注的持續(xù)時(shí)間。不要在同一個(gè)輸液器中同時(shí)輸注其他藥物。用藥過(guò)程嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者的生命體征，密切觀察病情，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況，立即報(bào)告負(fù)責(zé)醫(yī)生并做好相應(yīng)的記錄。

3.3 不良反應(yīng)的護(hù)理

3.3.1 皮疹的護(hù)理

皮膚不良反應(yīng)，是最常見(jiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，約40%的患者有不同程度的皮膚不良反應(yīng)[10]，大部分皮膚不良反應(yīng)為輕中度，通過(guò)對(duì)癥支持治療可以得到控制[11]，而少數(shù)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，可能危及患者的生命，如Steven-Johnson綜合征，大炮性類天皰瘡等[12]。

本組有5例患者出現(xiàn)皮疹，均表現(xiàn)為紅色斑丘疹樣皮疹。其中4例輕度，1例重度。4例輕度患者表現(xiàn)為用藥后1-2周后出現(xiàn)局部的斑丘疹樣皮疹，伴皮膚瘙癢，軀干部多件，予以口服開瑞坦、外用止癢地霜外涂1-2周，同時(shí)給予患者相應(yīng)的護(hù)理指導(dǎo)：保持心情舒暢，避免進(jìn)食辛辣刺激食物(如：辣椒、濃茶、咖啡、酒等)；避免穿著緊身衣褲，以全棉透氣為主；保持皮膚干燥，剪短指甲，避免用手抓破皮膚，引起皮膚感染；平日少用對(duì)皮膚有刺激性的清潔劑，清洗干凈后可分次外涂止癢乳膏，4例患者在以上治療1周后皮疹自行消退。另1例重度患者，靜滴完Keytruda藥物1天后出現(xiàn)全身多處皮膚瘙癢，隨后出現(xiàn)全身多發(fā)紅色斑丘疹樣皮疹，軀干及四肢較多，但無(wú)明顯呼吸困難、氣急等喉頭水腫癥狀，配合上述護(hù)理要點(diǎn)的同時(shí)，靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：甲強(qiáng)龍20mg靜推，非那根肌注抗過(guò)敏處理，同時(shí)給予口服強(qiáng)的松序貫，口服抗組胺藥物，外涂潔膚乳膏，2周后該患者皮疹逐漸消退，強(qiáng)的松予以減量至停用。

圖1 重癥皮疹患者下肢皮疹表現(xiàn)

3.3.2 發(fā)熱的護(hù)理

發(fā)熱是另一個(gè)較多見(jiàn)的免疫不良反應(yīng)。發(fā)生的原因與細(xì)胞因子釋放和免疫反應(yīng)的非特異性活化有關(guān)[13]。多數(shù)患者表現(xiàn)為第一次輸注時(shí)，以低熱為主，極少數(shù)表現(xiàn)為高熱。護(hù)理上，用藥前可先于患者溝通，告知其用藥后可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱等副作用，用藥期間注意規(guī)范輸液流程，避免輸液感染的情況出現(xiàn)。用藥后密切監(jiān)測(cè)患者體溫情況，對(duì)于輕癥患者可予以對(duì)癥處理，對(duì)于高熱同時(shí)伴有寒戰(zhàn)的患者，要考慮到輸液反應(yīng)的可能性，必要時(shí)行血培養(yǎng)，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理。

本組有2例患者出現(xiàn)發(fā)熱，均為用藥后出現(xiàn)低熱，發(fā)熱前均無(wú)明顯畏寒寒戰(zhàn)，精神狀態(tài)好，較逍遙，飲食胃口均未受影響，囑多喝水，吃些新鮮水果蔬菜，物理降溫(冰袋、溫水擦浴)。1例體溫37.5度，用藥后6小時(shí)左右體溫下降至正常。另1例體溫38度的這例患者給予消炎痛栓30mg納肛對(duì)癥處理，約半小時(shí)后患者出汗后體溫逐漸將至正常。

3.3.3 乏力的護(hù)理

本組有5例在輸注藥品之后產(chǎn)生了疲乏感，由于本研究為Keytruda聯(lián)合AC方案治療，考慮乏力與應(yīng)用細(xì)胞毒藥物相關(guān)可能性大，護(hù)理上與患者多溝通，充分告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，囑患者治療期間多休息，適當(dāng)活動(dòng)，減少過(guò)度消耗體力的活動(dòng)，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，可給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，少食多餐。

3.3.4 胃腸道反應(yīng)的護(hù)理

本組有4例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為輕度惡心、食欲下降，無(wú)腹瀉腹痛病例，胃復(fù)安等處理后可緩解，4例患者在用藥后3天胃腸道反應(yīng)完全消失，其余16例患者無(wú)明顯不適，耐受性好。由于本組患者均選用Keytruda聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療，因此出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)可能也與化療藥物的毒副反應(yīng)有相關(guān)性。飲食上，建議患者進(jìn)食清淡、易消化的軟食，少食多餐，用藥前可給予中樞止吐藥物如：托烷司瓊預(yù)處理。

3.3.5 甲狀腺功能異常的護(hù)理

接受PD-1單克隆抗體治療的患者中，10%被觀察到出現(xiàn)了不同級(jí)別的免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥[14]。甲狀腺功能減退是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)病率為11%，中位發(fā)病時(shí)間是2.9個(gè)月[15]。

本組出現(xiàn)1例甲狀腺功能減退，但無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，僅在抽血復(fù)查后發(fā)現(xiàn)TSH升高，F(xiàn)T3、FT4下降。護(hù)理上需告知患者定期隨訪甲狀腺功能，如血清促甲狀腺激素(TSH)、血清游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，每2周1次，若出現(xiàn)甲狀腺功能減退者，可適當(dāng)補(bǔ)充甲狀腺激素，如：優(yōu)甲樂(lè)12.5ug1/早，根據(jù)復(fù)查的甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量。

3.3.6 骨髓抑制的護(hù)理

骨髓抑制是免疫抑制劑聯(lián)合化療最嚴(yán)重的副反應(yīng)之一。通常出現(xiàn)在化療后7-10天到達(dá)低谷。本組出現(xiàn)2例骨髓抑制，1例輕癥，表現(xiàn)為化療后1周復(fù)查血象，白細(xì)胞降低至3.8×109/l，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1.8×109/l，常規(guī)給予口服利可君片、地榆升白片升白細(xì)胞，護(hù)理上囑患者避免去人群聚集的地方，注意佩戴口罩，保持室內(nèi)空氣流通，平日注意保暖休息，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，避免感染，治療后1周左右復(fù)查白細(xì)胞，若白細(xì)胞顯著下降可予以皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子。

另1例為重癥，治療后7天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞將至1.2×109/l，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1.4×109/l，血小板降至40×109/l，但患者無(wú)發(fā)熱畏寒，無(wú)咽喉腫痛，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)皮下淤血瘀斑，無(wú)牙齦出血，無(wú)嘔血黑便等并發(fā)癥，立即收治入院，予以病房紫外線消毒一日兩次，醫(yī)護(hù)查房交接班時(shí)均佩戴口罩，謝絕親友探視，固定陪護(hù)人員1名；注意加強(qiáng)口腔護(hù)理，觀察口腔黏膜及皮膚完整性，若出現(xiàn)口腔黏膜破損，可給予貝復(fù)濟(jì)外用促進(jìn)表皮生長(zhǎng)；加強(qiáng)會(huì)陰護(hù)理，預(yù)防尿路感染發(fā)生；觀察有無(wú)皮下出血、牙齦出血、嘔血咯血等活動(dòng)性出血情況，盡量平臥，保持大便通暢，避免用力過(guò)度致消化道出血等。治療上，皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子(惠而血)升白細(xì)胞，皮下注射白介素-11升血小板，必要時(shí)可輸注單采血小板。若合并有活動(dòng)性出血癥狀，止血對(duì)癥處理。經(jīng)治療和護(hù)理，該患者約6天后白細(xì)胞及血小板逐漸回升，10天后恢復(fù)正常。

3.3.7 免疫相關(guān)性肺炎的護(hù)理

抗PD-1單克隆抗體引起的免疫相關(guān)性肺炎，主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在0.5-24.3個(gè)月，中位發(fā)病時(shí)間為2.6個(gè)月[16]。

本組出現(xiàn)1例免疫相關(guān)性肺炎，該患者Keytruda聯(lián)合AC方案治療兩個(gè)療程后，因出現(xiàn)咳嗽咳痰，伴有胸悶氣急，胸部CT提示兩肺多發(fā)網(wǎng)狀狀斑片影，兩肺間質(zhì)性肺炎。立即收治入院，予以靜脈滴注甲強(qiáng)龍80mg1/日×3天，第4天起甲強(qiáng)龍減量至40mg1/日×3天，同時(shí)因痰培養(yǎng)提示白色念珠菌，予以口服SMZ預(yù)防感染，伏立康唑抗真菌感染。7天后患者胸悶氣急癥狀緩解后，復(fù)查胸部CT，兩肺間質(zhì)性肺炎較前吸收，遂停用甲強(qiáng)龍，改強(qiáng)的松40mg1/日口服序貫，治療期間輔以多索茶堿平喘、沐舒坦化痰、小劑量速尿利尿劑減輕組織水腫、營(yíng)養(yǎng)大袋營(yíng)養(yǎng)支持和維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，護(hù)理上積極口腔及會(huì)陰護(hù)理，避免繼發(fā)感染和二重感染的發(fā)生，幫助患者翻身、排痰，鼓勵(lì)患者自主咳嗽，必要時(shí)予以吸痰保持呼吸道暢通；給予低流量氧療，檢測(cè)患者血氧飽和度，隔日行動(dòng)脈血?dú)夥治?；觀察患者有無(wú)端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰等心衰癥狀，及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生處理。

4 總結(jié)

本組實(shí)驗(yàn)雖然樣本量偏小，所得結(jié)果可能缺少全面性，仍可以得出以下結(jié)論：帕博利珠單抗聯(lián)合AC方案化療在大多數(shù)患者中耐受性良好，重度嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見(jiàn)。腫瘤免疫治療是激活腫瘤患者T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，其核心機(jī)理為阻斷免疫抑制通路，因此引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可累及絕大多數(shù)正常組織，且可以發(fā)生在疾病治療的任何一個(gè)階段，復(fù)雜多樣。對(duì)于臨床護(hù)理工作而言，對(duì)不良反應(yīng)需要提高警惕，在掌握了常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)后，應(yīng)用于實(shí)際工作中，做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，將不良反應(yīng)控制在低級(jí)別，降低危險(xiǎn)，改善預(yù)后，幫助患者順利完成治療正過(guò)程。