鈷與鈷相關(guān)心肌病

沈金蓮 謝小潔

鈷是人體內(nèi)一種微量元素，人體主要通過胃腸道及肺部吸收，經(jīng)尿液排泄。鈷能幫人體抵御多種應(yīng)激反應(yīng)。同時，因為其“雙刃劍”的特點，體內(nèi)鈷濃度的增加也帶來了諸多疾病，包括鈷相關(guān)心肌病、硬金屬病、硬金屬哮喘等。其中鈷相關(guān)心肌病是一種罕見病，病情重、病死率高，但正確診斷積極治療可治愈。鈷相關(guān)心肌病目前主要見于全髖關(guān)節(jié)置換或修補術(shù)后的患者，但該領(lǐng)域目前尚無統(tǒng)一指南指導(dǎo)診斷和治療。本文對鈷與鈷相關(guān)心肌病的基本特征、發(fā)病機制及治療等作一綜述。

1 鈷的概述

鈷是一種相對稀有的磁性元素，其性質(zhì)類似于鐵和鎳，也是人體內(nèi)的微量元素之一。在一般人群中，飲食中魚類、綠葉蔬菜和新鮮谷物是鈷的主要來源。飲食中的鈷化合物經(jīng)胃腸道吸收入血，主要分布于肝臟和腎臟中，大部分迅速經(jīng)腎臟排出體外[1]，而經(jīng)空氣中的粉塵、煙霧或含鈷的霧氣吸入的鈷則主要分布在肺部[2]。據(jù)報道，普通人群的平均血清鈷濃度為0.19 μg/L，其中95%的人群低于0.41 μg/L，此外，尿液中鈷的水平也常用來評估鈷的暴露量[2]。

鈷在心血管領(lǐng)域主要的生理作用為幫助機體抵御各種應(yīng)激反應(yīng)。包括：（1）鈷促進促紅細胞生成素的合成，增加紅細胞容積，從而在低氧應(yīng)激期間保持組織活力[3]；（2）鈷增加缺氧誘導(dǎo)因子1的表達，從而能在低氧及其他代謝應(yīng)激條件下促進預(yù)適應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、保持心肌血供，防止細胞死亡并促進心肌細胞分化和修復(fù)，最終維持心肌功能[4]；（3）鈷誘導(dǎo)生成血管內(nèi)皮生長因子，促進血管生成和保證血流供應(yīng)[5]；（4）鈷增加了糖酵解酶的活性，從而實現(xiàn)不依賴氧的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成，減少了 ATP的消耗[6]。鈷也可促進鈷原卟啉的形成，從而在心肌損傷時，通過發(fā)揮保護細胞和抗炎的作用防止心肌和內(nèi)皮細胞損傷和心臟重構(gòu)[7]。（5）此外，鈷可使血糖和血管反應(yīng)正?；?，并刺激脂聯(lián)素，從而改善高血壓、糖尿病、體重增加、心肌肥厚和血管血栓形成，進而降低了心血管疾病的風險[8-9]。

鈷作為維生素B12合成的必需元素，早期被用于治療幼兒及孕婦的貧血，但在個別貧血患者接受鈷治療的患者中曾發(fā)現(xiàn)鈷的正常劑量或過高劑量可導(dǎo)致甲狀腺腫或甲狀腺活性減低[10]，甚至曾有2例患者出現(xiàn)了亞急性心肌病及充血性心力衰竭等鈷相關(guān)心肌病表現(xiàn)[11-12]，因而限制了其使用。此外，更多的鈷相關(guān)心肌病[6]、硬金屬?。ㄢ捪嚓P(guān)肺纖維化）、硬金屬哮喘等也逐漸被人們認識[13-14]。

2 鈷相關(guān)心肌病

盡管1958年Joseph醫(yī)生已報告了1例與貧血接受鈷治療而出現(xiàn)心肌病的散發(fā)病例[11]，但直到1965年加拿大魁北克市發(fā)生了一次鈷相關(guān)心肌病的群體事件后臨床醫(yī)生才真正開始深入認識這一疾病。當?shù)鼐用窳晳T將鈷添加到啤酒中作為泡沫穩(wěn)

定劑，一群長期飲酒者在飲用含鈷添加劑的啤酒后出現(xiàn)了急性全心衰竭伴低血壓、心包積液及進行性呼吸困難等一系列臨床表現(xiàn)，而在飲用葡萄酒或其他酒類的長期飲酒者中卻未發(fā)現(xiàn)這種情況，因而當時被稱為啤酒飲酒者心肌病[15]。同時，存活的患者在停止飲酒后心臟容量、血紅蛋白值和血流動力學狀態(tài)均可逐漸恢復(fù)正常。鑒于患者從啤酒中所攝入的鈷含量很少，后續(xù)也有研究認為上述毒性可能與飲酒者蛋白質(zhì)和硫胺素攝入不足、鋅耗竭以及酒精引起心肌損害等共同相關(guān)[16]。其他鈷相關(guān)心肌病也見于暴露于鈷的工人以及接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或修復(fù)術(shù)的患者中[17-18]，兩者的臨床表現(xiàn)與啤酒飲酒者心肌病相似。隨著鈷作為藥物應(yīng)用的減少以及各項減少工業(yè)暴露的措施，此兩者中鈷相關(guān)心肌病已較罕見。但當前臨床治療中髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或修復(fù)術(shù)愈加普遍，鈷相關(guān)心肌病的患者近年也逐漸增多且多病情嚴重，因此也受到臨床重視。

2.1 定義及基本特征 盡管對本病目前暫無指南或共識對其統(tǒng)一定義，但根據(jù)相關(guān)文獻報道，鈷相關(guān)心肌病是指一種在心臟暴露于足夠高濃度的鈷時出現(xiàn)雙心室擴張和心肌收縮功能障礙，而當暴露消失或降低到一定程度時心臟結(jié)構(gòu)和功能可恢復(fù)正常的心肌病。典型的臨床表現(xiàn)為有明確的鈷接觸史的患者突發(fā)的全心衰竭伴血壓下降、心包積液、進行性呼吸困難，伴肝大，心電圖存在低電壓而無心律不齊，伴有心肌酶譜或肝酶的升高、乳酸酸中毒[15]，也常有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如甲狀腺功能減退、紅細胞增多癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[19]。本病病死率高，但在病情好轉(zhuǎn)后停止接觸鈷的患者心功能及運動耐量均可恢復(fù)如初，盡管此時患者體內(nèi)鈷濃度升高可能仍會持續(xù)較長一段時間[16，20]。

2.2 組織病理學 鈷相關(guān)心肌病與其他形式的心肌病具有共同的組織病理學特征，例如心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。此外，亦具有獨特的鈷相關(guān)組織病理學特征，包括空泡化（脂質(zhì)沉積增加）、肌原纖維長絲的丟失及心肌組織線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化如線粒體基質(zhì)和嵴的裂解[15，17，21-22]。

2.3 發(fā)病機制 （1）鈷能影響心肌線粒體呼吸[23]。此作用可能是通過鈷對檸檬酸循環(huán)中α-硫辛酸巰基的抑制作用所致。α-硫辛酸是存在于線粒體的輔酶，負責在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體上發(fā)生的氧化脫羧反應(yīng)中催化?；漠a(chǎn)生和轉(zhuǎn)移。巰基的抑制影響了上述過程的完成，也影響了能量的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致心功能及心肌細胞結(jié)構(gòu)的改變。另外，在一項對21只混種狗進行實驗的研究中發(fā)現(xiàn)，當鈷濃度僅對心臟產(chǎn)生最小不良影響時，在存在甲狀腺功能減退癥或低蛋白、低硫胺素飲食時鈷的毒性變得更為明顯。這是因為硫胺素缺乏和甲狀腺素缺乏會在相同的酶促位點上干擾檸檬酸循環(huán)的正常功能[24]。而蛋白質(zhì)和氨基酸可以螯合細胞中游離鈷從而保護細胞免受損傷，當?shù)偷鞍谆虻桶被崴綍r，機體就損失了這種保護作用。（2）鈷可能影響抗氧化物質(zhì)的活性。長期暴露于鈷的環(huán)境下，錳超氧化物歧化酶活性顯著降低，導(dǎo)致了對超氧化物自由基敏感的線粒體因子的失活，從而也影響線粒體腺苷三磷酸產(chǎn)生，最終導(dǎo)致一系列不良改變[25]。（3）鈷通過降低肌膜上鈣酶的活性從而干擾鈣與肌膜的結(jié)合，抑制肌細胞外鈣向肌細胞內(nèi)的運輸，減少肌膜鈣存儲最終抑制鈣的正性肌力作用[26]。（4）鈷影響交感神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，在鈷誘導(dǎo)的狗心力衰竭模型中，在心室發(fā)生功能衰竭之前，已經(jīng)出現(xiàn)的生物學變化包括心肌去甲腎上腺素儲備減少和環(huán)磷酸腺苷與環(huán)磷酸鳥苷比值降低[27]，此兩者都預(yù)示著心功能惡化的趨勢。

2.4 治療 急性鈷中毒的治療在臨床中尚無有效治療方法，目前仍以對癥支持治療為主。在動物實驗中，N-乙酰半胱氨酸較依地酸二鈉鈣及二巰基丁二酸對鈷的螯合作用更強[28]，但尚無人類數(shù)據(jù)可證實這些螯合劑的功效。

對于髖關(guān)節(jié)陶瓷骨折的患者，接受聚乙烯金屬軸承進行翻修手術(shù)時，必須排除鈷中毒的可能性。測量全血和尿中鈷的濃度，并定期進行監(jiān)測以評估其濃度是否升高[29]。當血清鈷水平＞20 μg/L時應(yīng)在短期內(nèi)考慮手術(shù)治療。廣泛的滑膜切除術(shù)和部件的更換應(yīng)采用堅硬的摩擦選擇，最好使用陶瓷假體[30]。而對于接受聚乙烯金屬軸承進行翻修手術(shù)后出現(xiàn)疑似鈷相關(guān)心肌病患者應(yīng)盡早完善診斷，盡早移除關(guān)節(jié)假體[31]，對于無法移除關(guān)節(jié)假體的可選擇鈷螯合療法和翻修手術(shù)[32]。

硬金屬疾病的管理也以對癥支持治療為主，目前尚無針對硬金屬疾病的特殊藥物治療方法。有個案報道，霧化吸入皮質(zhì)類固醇（環(huán)索奈德氫氟烷，800 μg/d）后[33]，硬金屬疾病患者的病情有所改善，但尚無臨床研究證實這些藥物的有效性。

3 結(jié)論與展望

鈷相關(guān)心肌病是罕見病，目前主要見于全髖關(guān)節(jié)置換或修補術(shù)后的患者，在該領(lǐng)域目前尚無統(tǒng)一的指南來規(guī)范的指導(dǎo)診斷和治療，根據(jù)目前經(jīng)驗，急性鈷中毒患者以積極對癥治療為主，慢性鈷中毒患者在停止鈷接觸后往往預(yù)后較好，鈷中毒的并發(fā)癥也以對癥治療為主。由于該病臨床較罕見，未來的發(fā)展方向仍應(yīng)以臨床及科研雙發(fā)展，在臨床中早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，積累并分享更多的經(jīng)驗，在科研中繼續(xù)探索疾病機制及新型治療手段等。