高同型半胱氨酸血癥與腦出血相關(guān)性研究進(jìn)展

初敏 滕繼軍 楊麗英 李宏 張亮 劉麗君

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫氨基酸,為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物,正常情況下在體內(nèi)能夠被分解代謝而維持在較低水平。血漿Hcy水平受年齡、性別、遺傳因素(5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因、胱硫醚合成酶基因、5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶還原酶基因等均可通過改變酶活性而影響Hcy代謝)、營養(yǎng)狀態(tài)(葉酸、維生素B6/B12水平)、生活方式(吸煙、飲酒、咖啡、體育鍛煉等)、藥物(如激素、抗癲癇藥物、甲氨蝶呤,左旋多巴、降脂藥和維生素B6拮抗劑等)及某些疾病(腎功能異常、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌疾病、腸道疾病等)的影響[1]?？崭?fàn)顟B(tài)下,正常血漿Hcy濃度為5～15 μmol/L。血漿Hcy>15 μmol/L即高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)。根據(jù)Hcy升高的程度不同,分為輕度(16～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)HHcy[2]。人群中約5%～7%的人患有HHcy。隨著年齡增長，HHcy的發(fā)生率逐漸升高,在60歲及以上的人群中,其發(fā)生率可達(dá)43%～47%[3]。1969年McCully等[4]首次發(fā)現(xiàn)HHcy可能通過促進(jìn)纖維蛋白沉積、氧化應(yīng)激、釋放細(xì)胞因子、參與炎性反應(yīng)等機(jī)制導(dǎo)致動脈粥樣硬化。除腦動脈粥樣硬化外,目前研究還發(fā)現(xiàn)HHcy可能參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,包括偏頭痛、帕金森病、癡呆、多發(fā)性硬化、癲癇等。

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血,約占所有腦卒中的10%～15%[5],臨床表現(xiàn)取決于出血部位和出血量。腦出血后可能遺留不同程度的言語、吞咽或肢體功能障礙,認(rèn)知障礙、精神障礙等,或者并發(fā)癲癇、感染、血栓栓塞等不良事件,給患者及家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。在全球范圍內(nèi),每年新發(fā)腦出血患者約200～300萬,年發(fā)病率約為24.6/10萬。在我國,腦出血的發(fā)病率約為60～80/10萬,遠(yuǎn)高于西方國家[6]。高血壓是導(dǎo)致腦出血最常見的病因,其他少見的病因包括腦血管畸形、腦血管淀粉樣變性(cerebral amyloid angiopathy,CAA)、動脈瘤、血管炎、煙霧病、顱內(nèi)靜脈竇血栓、凝血功能障礙(血液病等)、藥物相關(guān)(溶栓、抗凝、抗血小板藥物等)、原發(fā)性或繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤等。目前的研究一致認(rèn)為HHcy是缺血性腦血管病的獨(dú)立危險因素之一。但是關(guān)于HHcy與腦出血的相關(guān)研究較少。張英等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者中HHcy的比例高達(dá)71.2%。一項(xiàng)納入503例腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)HHcy患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險是對照組的1.94倍[8]。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，腦出血患者的血Hcy水平明顯高于健康對照組,而腦出血患者的血Hcy水平與缺血性腦卒中患者無明顯差異[9]。也有研究報道HHcy與丘腦出血的血腫體積明顯相關(guān)[10]。在腦出血急性期給予降Hcy治療可改善患者的預(yù)后[11]。以上研究結(jié)果均提示HHcy可能與腦出血的發(fā)生有關(guān),但其機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)就HHcy與腦出血及其他腦出血性疾病的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

一、HHcy和高血壓腦出血

高血壓是導(dǎo)致腦出血最常見的病因。伴有HHcy的原發(fā)性高血壓稱為“H型”高血壓,約占我國成年高血壓患者的75%[12]。且HHcy與高血壓在導(dǎo)致心腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用,Graham等[13]進(jìn)行的大樣本流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“H型”高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純高血壓患者高出約5倍,較正常人高出約25～30倍,而HHcy與吸煙、高脂血癥等危險因素之間的協(xié)同作用不明顯。

秦青通等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單純高血壓患者及原發(fā)性腦出血患者血漿Hcy水平顯著高于健康對照組,且原發(fā)性高血壓腦出血患者Hcy水平升高更顯著,差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異,提示HHcy有可能增加高血壓患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險。近年來很多研究者也發(fā)現(xiàn)發(fā)生腦出血的高血壓患者Hcy水平顯著升高,Hcy水平與腦出血的發(fā)生及預(yù)后緊密相關(guān),較高的Hcy水平可能與腦出血后早期的神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化有關(guān)[15]。

關(guān)于HHcy增加高血壓腦出血發(fā)生風(fēng)險的機(jī)制尚不完全清楚。動物研究發(fā)現(xiàn)，在野生型小鼠中,經(jīng)頸動脈注射Hcy后在活體視頻顯微鏡下可看到明顯的軟腦膜靜脈滲漏,而在基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP9)基因敲小小鼠中則未觀察到這種現(xiàn)象,提示Hcy可能通過激活MMP9增加小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,破壞血腦屏障[16],進(jìn)而增加腦出血的風(fēng)險。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是一類參與細(xì)胞外基質(zhì)降解和重構(gòu)的內(nèi)源性蛋白酶,其活性受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metallproteinases,TIMPs)調(diào)控[17]。MMP9是MMPs家族中最重要的成員,又稱為明膠酶B,主要功能是水解細(xì)胞外基質(zhì),參與多種生理和病理過程。近年來在患者和動物模型中發(fā)現(xiàn),腦出血后腦組織和外周血中MMP9表達(dá)增加[18]。Abilleira等[19]發(fā)現(xiàn)早期血清MMP9表達(dá)水平升高與腦出血患者腦水腫相關(guān),最終導(dǎo)致出血3～6 d后臨床神經(jīng)功能低下。Gao等[20]發(fā)現(xiàn)腦出血時,MMP9表達(dá)在第3天達(dá)到高峰,與腦水腫程度一致。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞(bEnd3)中,Hcy可能通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號通路和抑制γ-氨基丁酸(γ-aminbutyric acid，GABA) 受體而進(jìn)一步激活MMP9[21]。MMP9可能通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和腦血管周圍基底膜的IV型膠原酶、層粘連蛋白和纖維連接蛋白、激活血管內(nèi)皮生長因子和凝血酶以及誘發(fā)細(xì)胞凋亡等機(jī)制破壞血腦屏障,參與腦出血的發(fā)生[22]。

二、HHcy與顱內(nèi)動脈瘤

顱內(nèi)動脈瘤是顱內(nèi)動脈的局部血管壁損害,形成異常膨出,多發(fā)生于動脈分叉處,任何年齡都可發(fā)病,40～60歲常見,一旦破裂出血致死率和致殘率極高。

在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),HHcy有可能增加顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生和破裂的風(fēng)險[23-24]。一項(xiàng)在漢族人群中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)HHcy是顱內(nèi)動脈瘤的獨(dú)立危險因素,而葉酸和維生素B12因?yàn)榭梢哉{(diào)節(jié)Hcy代謝而表現(xiàn)出對顱內(nèi)動脈瘤的保護(hù)作用[25]。但Rosi等[26]發(fā)現(xiàn)HHcy與顱內(nèi)動脈瘤并無相關(guān)性。

三、HHcy與CAA

CAA以β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積在皮質(zhì)和軟腦膜的動脈、小動脈,破壞血管結(jié)構(gòu)特征,是自發(fā)性腦出血的常見原因[27],通常發(fā)生在老年人。發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,55歲以下的患者中發(fā)病率很低,60～69歲人群中發(fā)病率約30%,70～89歲人群中發(fā)病率約為50%,典型臨床表現(xiàn)為腦葉出血[28]。Lee等[29]在腦出血的一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)9.7%的患者出血原因?yàn)镃AA。日本的一項(xiàng)對于老年人的尸檢研究報告,與CAA相關(guān)的腦出血事件占約19.6%[30]。動物研究證實(shí)在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠中,飲食誘導(dǎo)的HHcy可明顯增加腦組織小血管壁Aβ的沉積導(dǎo)致CAA,其機(jī)制與HHcy誘導(dǎo)的載脂蛋白E(結(jié)合并清除Aβ)的水平顯著降低有關(guān)[31]。

四、HHcy與靜脈溶栓后腦出血

用重組組織纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)靜脈溶栓是急性缺血性卒中的重要治療措施之一,早期血管再通可恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注,靜脈溶栓血管的再通率最多僅50%左右[32],癥狀性腦出血的發(fā)生率為1.7%～8.8%[33]。HHcy是否會增加急性腦梗死患者靜脈溶栓后腦出血的風(fēng)險目前尚不明確。多項(xiàng)研究表明,在小鼠及大鼠的局灶性缺血再灌注實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠱MP-9顯著增高[34-36]。如前所述,HHcy可能通過多種機(jī)制激活MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)減弱血管壁彈性從而增加溶栓后腦出血的風(fēng)險[37]。 Yao等[38]在2016年針對中國溶栓后患者的一項(xiàng)臨床研究中指出HHcy顯著增加腦梗死患者rtPA治療后24 h內(nèi)腦出血的風(fēng)險。Cong等[39]在中國的臨床研究發(fā)現(xiàn)Hcy>17.7 μmol/L是rtPA靜脈溶栓后發(fā)生腦出血的獨(dú)立危險因素。然而,Ribo等[40]針對溶栓后的美國急性腦梗死患者研究中發(fā)現(xiàn)HHcy與腦出血的發(fā)生并無相關(guān)性。

五、HHcy與微出血

腦微出血是由于腦小血管壁損害,血管內(nèi)紅細(xì)胞等成分滲出至周圍血管間隙,導(dǎo)致含鐵血黃素等物質(zhì)沉積于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的一種亞臨床病變,是腦小血管病的一種亞型,其數(shù)量和分布與腦出血密切相關(guān),老年人群腦微出血發(fā)病率為11.1%～25.3%,80歲以上可高達(dá)38%[41]。國內(nèi)外文獻(xiàn)對于HHcy與腦微出血的相關(guān)性研究較少,在2010年Ovbiagele等[42]報道HHcy與卒中和TIA的患者腦微出血檢出率的增高明顯相關(guān)。Wang等[43]的研究表明HHcy增加了大動脈粥樣硬化型急性缺血性卒中患者腦微出血發(fā)生的風(fēng)險,且腦微出血分級與血清Hcy 水平呈正相關(guān)。在最近的一項(xiàng)研究中,Nam等[44]在健康人群的研究中發(fā)現(xiàn)HHcy與腦微出血的發(fā)生呈劑量依賴關(guān)系。對于HHcy與微出血的相關(guān)性,將來仍需要大量的樣本來證實(shí)。

六、小結(jié)

腦出血是一種高致殘率、高死亡率的疾病,尋找可控因素預(yù)防其發(fā)生尤為重要。HHcy作為缺血性腦血管病的獨(dú)立危險之一,在缺血性腦血管病的防控中已經(jīng)受到重視,而在腦出血及腦出血性疾病的研究中,雖有文獻(xiàn)提出HHcy與之無相關(guān)性,但大多數(shù)資料提示兩者相關(guān)的可能性較大。 HHcy可能通過多種機(jī)制激活MMP9,增加顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生和破裂的風(fēng)險以及加重CAA等機(jī)制增加腦出血的發(fā)病風(fēng)險。在臨床工作中,控制HHcy可能有助于預(yù)防腦出血的發(fā)生,改善腦出血患者的預(yù)后。關(guān)于HHcy與腦出血的相關(guān)性,需要大樣本的隊列研究來進(jìn)一步證實(shí)。